Apakah Petunjuk Pasireotide?

Pasireotide adalah analog somatostatin novel yang telah mendapat perhatian penting dalam bidang endokrinologi untuk sifat farmakologi yang unik dan aplikasi terapeutik yang berpotensi. Sebagai sikloheksapeptida sintetik, Pasireotide memberikan kesannya dengan mengikat dan mengaktifkan reseptor somatostatin (SSTR) dalam pelbagai tisu di seluruh badan. Catatan blog ini akan meneroka petunjuk utama produk, memfokuskan pada penggunaannya dalam rawatan penyakit Cushing, akromegali dan tumor neuroendokrin.

Bahan kimia adrenokortikotropik (ACTH)- memancarkan adenoma pituitari menyebabkan pelepasan kortisol yang lebih tinggi dalam penyakit Cushing, isu endokrin yang jarang berlaku. Banyak kesan sampingan, contohnya, penambahan berat badan, keletihan, kekurangan otot, hipertensi, dan ketidakteraturan metabolik, akibat daripada peningkatan paras kortisol. Ia telah muncul sebagai pilihan yang menjanjikan untuk rawatan penyakit Cushing, terutamanya bagi pesakit yang gagal atau tidak layak untuk rawatan perubatan.

Kewajaran produk dalam penyakit Cushing telah ditunjukkan dalam beberapa asas klinikal. Dalam kajian fasa III yang penting, ia mengatasi plasebo dengan menurunkan tahap kortisol bebas kencing (UFC) dengan ketara, penunjuk penting aktiviti penyakit. 162 pesakit dengan penyakit Cushing yang stabil atau berulang selepas prosedur perubatan atau sekali lagi pesakit yang prosedur perubatannya tidak dicadangkan telah diingati untuk semakan. Setiap pesakit menerima sama ada 600 mg atau 900 mg pasireotide dua kali sehari atau plasebo. Pada setengah tahun, 15% pesakit dalam bungkusan Pasireotide 600 ug dan 26% dalam pek 900 ug mencapai normalisasi UFC, menonjol daripada 0% dalam kumpulan rawatan palsu.

Keberkesanan dan keselamatan jangka panjang Pasireotide dalam penyakit Cushing telah menjadi subjek kajian lanjutan. Dalam 5-kajian susulan tahun percubaan fasa III, 35% pesakit yang dirawat Pasireotide mencapai normalisasi UFC yang berterusan, dengan masa median untuk normalisasi UFC pertama selama 5.5 bulan. Tumpuan juga menunjukkan peningkatan ketara dalam tanda dan gejala klinikal penyakit Cushing, seperti penurunan berat badan, tekanan darah rendah dan peningkatan kepuasan peribadi.

Produk ini mungkin menjejaskan gangguan metabolik dan kardiovaskular yang berkaitan dengan penyakit Cushing walaupun ia memberi kesan serta-merta pada pelepasan kortisol. Kortisol limpahan boleh mencetuskan rintangan insulin, dislipidemia, dan pertaruhan kardiovaskular yang dilanjutkan. Dengan menormalkan tahap kortisol, ia boleh membantu mewujudkan asimilasi glukosa tambahan, profil lipid, dan kemakmuran kardiovaskular pada pesakit dengan penyakit Cushing.

Kegemaran tinggi produk untuk subjenis reseptor somatostatin 5 (SSTR5), yang disampaikan secara luar biasa dalam adenoma pituitari yang menyahcas ACTH, dipercayai sebagai komponen yang ia berkuasa dalam penyakit Cushing. Ia menawarkan pendekatan khusus untuk menguruskan keadaan sukar ini dengan memberi tumpuan khusus pada SSTR5, yang mempunyai keupayaan untuk menyekat pelepasan ACTH dengan teruk dan menyeragamkan tahap kortisol.

Adalah asas untuk diperhatikan bahawa walaupun ia merupakan keputusan rawatan yang kukuh untuk pencemaran Cushing, ia mungkin tidak sesuai untuk semua pesakit. Akibat tertunda yang paling umum dilihat berkaitan dengan Pasireotide ialah hiperglisemia, yang berlaku memandangkan kesan perencatannya terhadap pelepasan insulin. Semasa rawatan produk, pemantauan teliti tahap glukosa darah dan prosedur pentadbiran yang sesuai, seperti menukar bahagian atau memulakan ubat antidiabetik, mungkin diperlukan.

Secara ringkasnya,Pasireotidetelah menunjukkan keberkesanan yang ketara dalam rawatan penyakit Cushing, memberikan pesakit yang gagal atau tidak layak untuk rawatan perubatan dengan alternatif penting. Instrumen pergerakannya yang ditetapkan, yang dimediasi melalui permulaan SSTR5, menganggap penyamaran pepejal pelepasan ACTH dan normalisasi tahap kortisol. Walaupun pentadbiran hiperglikemia yang disebabkan oleh Pasireotide memerlukan pertimbangan yang teliti, faedah jangka panjangnya untuk meningkatkan hasil klinikal dan menyediakan pesakit dengan penyakit Cushing dengan kepuasan peribadi adalah berakar umbi.

Pelepasan kimia pembangunan (GH) yang terlalu tinggi, biasanya disebabkan oleh adenoma pituitari yang menyebarkan GH, adalah satu masalah endokrin yang menarik dikenali sebagai acomegaly. Sorotan tanda dagangan akromegali, seperti tangan dan kaki yang lebih besar, unsur muka yang lebih kasar dan kesulitan utama seperti diabetes dan jangkitan kardiovaskular, dicapai dengan penciptaan faktor kemajuan 1 seperti insulin (IGF-1) yang diperluaskan. dilihat sebagai rawatan berpotensi untuk akromegali, terutamanya bagi individu yang tidak boleh mengambil atau terlalu sensitif terhadap analog somatostatin standard seperti octreotide dan lanreotide.

Keberkesanan produk dalam merawat akromegali telah dinilai dalam beberapa ujian klinikal. Ia berbeza dengan rawatan dengan octreotide atau lanreotide pada pesakit dengan akromegali yang dikawal dengan kurang dalam kajian PAOLA peringkat III. 198 pesakit diingati untuk semakan yang telah menggunakan octreotide atau lanreotide selama kira-kira setengah tahun tetapi tidak mencapai kawalan biokimia (paras GH di bawah 2.5 g/L dan paras IGF-1 biasa). Pesakit secara rawak untuk mendapatkan sama ada Pasireotide 40 mg atau 60 mg bulan ke bulan atau diteruskan dengan rawatan dengan octreotide atau lanreotide pada segmen bertahan yang paling ketara.

Pada setengah tahun, kawalan biokimia telah dicapai dalam 15.4% pesakit dalam himpunan Pasireotide 40 mg dan 20.0% dalam pek 60 mg, menyimpang daripada 0% dalam tanda aras yang berkuasa. . Ia juga menunjukkan pengurangan besar dalam tahap GH dan IGF-1, serta reka bentuk semula dalam kesan selepas akromegali dan langkah pemenuhan individu. Daya maju Pasireotide yang unggul berbanding dengan rawatan dengan octreotide atau lanreotide dan potensi sebenarnya sebagai pilihan pemulihan yang penting untuk pesakit dengan akromegali yang tidak dikawal dengan secukupnya disokong oleh daya maju unggulnya.

PasireotideProfil pengikatan reseptor somatostatin yang lebih luas daripada analog somatostatin lain dianggap sebagai sebab keberkesanannya dalam akromegali. Walaupun oktreotida dan lanreotida pada tahap yang sangat asas mengikat kepada subjenis reseptor somatostatin 2 (SSTR2), ia menunjukkan keutamaan yang tinggi untuk SSTR1 , SSTR2, SSTR3 dan SSTR5. manakala octreotide dan lanreotide mengikat kepada SSTR2 pada tahap asas. Peningkatan daya majunya dalam menindas tahap GH dan IGF-1, serta kapasitinya untuk mengatasi rintangan terhadap SSTR2-rawatan yang ditetapkan, mungkin dibantu oleh profil sekatan reseptor yang luas.

Sebagai tambahan kepada kesannya terhadap rembesan hormon, ia juga mungkin mempunyai kesan antiproliferatif langsung pada sel tumor pituitari. Ada kemungkinan bahawa pengaktifan subtipe reseptor berbilang oleh reseptor somatostatin, yang diketahui mengawal percambahan sel dan apoptosis, adalah sebab ia dapat mengawal pertumbuhan tumor dan mungkin mengurangkan saiz tumor pada sesetengah pesakit dengan akromegali.

Tetapi apabila ia digunakan untuk merawat akromegali, adalah penting untuk memikirkan kesan sampingan yang mungkin. Seperti apabila ia digunakan untuk merawat penyakit Cushing, kesan sampingan yang paling ketara ialah peningkatan risiko diabetes mellitus dan hiperglikemia. Ini diterima sebagai hasil langsung daripada kesan perencatan Pasireotide pada aliran keluar insulin, yang diantara melalui kecenderungan tingginya untuk SSTR5 yang diberikan pada sel beta pankreas. Untuk berjaya merawat akromegali dengan produk, adalah penting untuk memantau tahap glukosa darah dengan teliti dan menggunakan strategi pengurusan yang sesuai.

Secara keseluruhan, ia boleh menjadi keputusan rawatan yang kuat untuk organisasi acromegali, terutamanya pada pesakit yang tidak mencapai kawalan sedap dengan analog somatostatin standard. Daya majunya yang lebih baik dalam menyekat tahap GH dan IGF-1 dan mengawal perkembangan kanser mungkin dipertingkatkan dengan profil pengehad reseptor somatostatin yang diperluas dan potensi kesan antiproliferatif. Walau bagaimanapun, peningkatan risiko hiperglikemia Pasireotide mesti dipertimbangkan dan diuruskan dengan teliti untuk meningkatkan hasil pesakit.

Tumor neuroendokrin, atau NETs, ​​adalah pelbagai neoplasma yang berasal daripada sel neuroendokrin yang terdapat di seluruh badan. Banyak kesan sampingan dan gangguan klinikal boleh disebabkan oleh keupayaan pertumbuhan ini untuk mengeluarkan bahan kimia dan peptida yang berbeza. Analog somatostatin telah digunakan secara meluas untuk mengawal gejala dan menghentikan pertumbuhan tumor dalam NET. Oleh kerana profil pengikat reseptornya yang tersendiri dan sifat farmakologi, ia telah muncul sebagai pilihan rawatan yang berpotensi untuk NETs.

Pelbagai pendahuluan klinikal memainkan peranan produk yang dianalisis dalam rawatan NETs. Pesakit dengan NET canggih yang telah mengalami pergerakan penyakit atau bahaya yang tidak sesuai pada oktreotida bahagian standard telah dinilai dalam semakan peringkat II untuk produk. Kadar kawalan tumor pada enam bulan, yang ditakrifkan sebagai tindak balas lengkap, tindak balas separa, atau penyakit yang stabil, adalah titik akhir utama. Pesakit mengambil 600 mg atau 900 mg Pasireotide dua kali sehari. Kajian itu menunjukkan cara ia boleh digunakan untuk merawat NET yang berkembang dengan kadar kawalan kanser sebanyak 81% dan daya tahan bebas pergerakan pertengahan selama 11 bulan.

Berkemungkinan keberkesanan produk dalam NETs berkaitan dengan profil pengikat reseptor somatostatin yang luas dan pertalian tinggi untuk SSTR1, SSTR2, SSTR3 dan SSTR5. Kesan antiproliferatif dan antisecretory yang lazim produk mungkin disebabkan oleh kapasitinya untuk menumpukan pada banyak subjenis reseptor somatostatin dalam banyak NET berbeza dengan analog somatostatin yang lebih spesifik.

Sebagai tambahan kepada kesan segeranya pada sel-sel kanser, ia juga mungkin mempunyai sifat imunomodulator dan anti-angiogenik, yang menyumbang kepada kesan antitumornya. Susunan reseptor somatostatin Pasireotide, yang terdapat pada sel selamat yang berbeza, boleh mengubah tindak balas tahan dan menghalang gangguan yang mendorong perkembangan. Dengan menghalang pengeluaran faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF), pengantara penting angiogenesis tumor, ia juga telah ditunjukkan untuk mengurangkan pertumbuhan tumor dan metastasis.

Ia boleh digunakan dengan cara tambahan daripada yang serupa sebagai pakar bersendirian untuk merawat NETs. Strategi terapi gabungan yang melibatkan produk dan agen sasaran lain, seperti everolimus, perencat mTOR, atau bevacizumab, antibodi anti-VEGF, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam kajian praklinikal. Metodologi ini kini sedang diterokai dalam pendahuluan klinikal. Untuk mencapai kesan antitumor sinergistik dan mengalahkan komponen pembangkang yang berpotensi, pendekatan campuran ini merancang untuk menggunakan sistem aktiviti korelatif pelbagai pakar.

Bagaimanapun, penggunaan produk dalam rawatan NETs bukan tanpa cabaran. Seperti tanda-tanda lain, kesan sampingan yang paling jelas adalah peningkatan risiko diabetes mellitus dan hiperglikemia. Ini amat penting untuk pesakit dengan NETs kerana kanser ini kerap menyebabkan kesukaran mencerna glukosa dan peningkatan rintangan insulin. Pemantauan glukosa darah yang teliti, memilih pesakit yang betul, dan strategi pengurusan proaktif adalah penting untuk meminimumkan kesan hiperglikemia yang disebabkan oleh Pasireotide dalam pesakit NET.

Di samping itu, dos dan jadual produk yang paling berkesan untuk merawat NETs masih belum ditetapkan sepenuhnya. Pelan jangka panjangnya telah dibangunkan untuk mengambil kira organisasi yang kurang kerap dan bekerja pada penginapan yang berterusan, manakala semakan peringkat II menggunakan dos dua kali sehari. Siasatan lanjut diperlukan ke dalam daya maju jangka panjang dan kesihatan definisi ini berkaitan dengan rawatan BERSIH.

Secara keseluruhannya,Pasireotidemerupakan pilihan rawatan yang berpotensi untuk pesakit dengan penyakit canggih atau sederhana kerana ia telah menunjukkan jaminan dalam rawatan pertumbuhan neuroendokrin. Pelbagai mekanisme tindakannya, termasuk kesan antiproliferatif, antisecretory, imunomodulator dan anti-angiogeniknya, serta profil pengikatan reseptor somatostatin yang meluas, mungkin menyumbang kepada keberkesanannya dalam tetapan ini. Walau apa pun, penggunaan produk terbaik dalam organisasi NETs, ​​termasuk jaminan pesakit, prosedur dos, dan pergerakan campuran rapat, memerlukan pengesahan klinikal selanjutnya. Dalam rawatan pesakit dengan NETs, ​​mengawal hiperglikemia yang disebabkan oleh Pasireotide terus menjadi konsep penting.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Kajian 12-bulan fasa 3 tentang pasireotide dalam penyakit Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Rawatan jangka panjang penyakit Cushing dengan pasireotide: 5-tahun hasil daripada kajian sambungan label terbuka bagi percubaan Fasa III. Endokrin, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Kumpulan Kajian. (2014). Pasireotide berbanding rawatan berterusan dengan octreotide atau lanreotide pada pesakit dengan akromegali yang tidak dikawal dengan secukupnya (PAOLA): percubaan fasa 3 rawak. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotide (SOM230) menunjukkan keberkesanan dan toleransi dalam rawatan pesakit dengan tumor neuroendokrin maju refraktori atau tahan terhadap octreotide LAR: hasil daripada kajian fasa II. Kanser berkaitan endokrin, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Kajian fasa III mengenai pelepasan bertindak panjang pasireotide pada pesakit dengan tumor neuroendokrin metastatik dan gejala karsinoid refraktori kepada analog somatostatin yang tersedia. Reka Bentuk, Pembangunan dan Terapi Ubat, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Percubaan klinikal fasa II pelepasan bertindak panjang pasireotide pada pesakit dengan tumor neuroendokrin metastatik. Kanser berkaitan endokrin, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Hiperglisemia yang disebabkan oleh pasireotide pada pesakit dengan penyakit Cushing atau akromegali. Pituitari, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotide: rawatan baru untuk pesakit dengan akromegali. Reka bentuk, pembangunan dan terapi ubat, 8, 227-239.

9. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Aktiviti fungsional SOM230 analog multiligan pada subtipe reseptor somatostatin rekombinan manusia menyokong kegunaannya dalam tumor neuroendokrin. Neuroendokrinologi, 80(Bekalan 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Kesan antiproliferatif Pasireotide dan octreotide dan pemerdagangan sst2 dalam kultur tumor neuroendokrin pankreas manusia. Kanser berkaitan endokrin, 21(5), 691-704.