benzimidazoleialah sebatian heterosiklik nitrogen penting, yang mempunyai pelbagai aktiviti biologi dan aplikasi farmaseutikal. Dalam sintesis organik, kaedah sintetik Benzimidazole terutamanya termasuk yang berikut:
1. Kaedah Diazo:
Kaedah diazonium adalah salah satu kaedah tradisional untuk penyediaan Benzimidazole. Seperti yang ditunjukkan dalam rajah di bawah, mula-mula bertindak balas nitrobenzena dengan aldehid atau keton untuk menghasilkan sebatian diazo yang mengandungi asil, dan kemudian gunakan pemangkin kuprum untuk tindak balas gandingan Kanaiji untuk menjana Benzimidazole.
Penyediaan Benzimidazole dengan kaedah diazonium adalah rumit, mempunyai keperluan yang tinggi untuk pelarut, dan keadaan tindak balas adalah agak keras, jadi ia secara amnya tidak sesuai untuk pengeluaran perindustrian dan sintesis berskala besar.
Berikut adalah langkah eksperimen sintesis diazonium Benzimidazole:
Langkah 1: Penyediaan garam nitrit anilin:
Ambil jumlah anilin (1 mmol) yang sesuai dan tambahkannya kepada 10 mL asid asetik glasier dan 5 mL air, kemudian perlahan-lahan tambah natrium nitrit (1 mmol) ke dalam larutan. Selepas kacau selama 5 minit, letakkannya dalam tab mandi air pada 0 darjah untuk mengawal suhu. Semasa tindak balas, bahan tindak balas hendaklah disimpan di bawah 0 darjah . Mengawal suhu bahan tindak balas adalah kritikal kerana nitrit tidak stabil dan mudah terurai. Selepas tindak balas mencapai tahap yang memuaskan, nitrit anilin hendaklah digunakan dalam tindak balas seterusnya dengan segera.
Langkah 2: Penyediaan Benzena-1,2-garam diazonium:
Benzena{{0}},2-dione (1 mmol) telah dilarutkan dalam larutan natrium hidroksida (1 mmol). Kemudian, tambah nitrit yang disediakan dengan anilin dan bertindak balas pada 0 darjah selama 2-3 jam sehingga tindak balas selesai. Semasa tindak balas, suhu hendaklah dikawal di bawah 0 darjah . Selepas tindak balas, produk yang terhasil membentuk pepejal yang strukturnya boleh ditentukan secara spektroskopi.
Langkah 3: Penyediaan Benzimidazole:
Ambil benzena{{0}},2-garam diazonium (1 mmol), tambah dietil tioasetat (2 mmol), kacau, dan bertindak balas pada 0 darjah selama 2-3 jam sehingga tindak balas adalah lengkap. Selepas tindak balas selesai, larutan tindak balas ditambah titisan ke dalam air sejuk untuk membentuk mendakan. Selepas rawatan dengan asid cair, produk diekstrak dengan kloroform dan mendakan dikeringkan di atas Na2SO4. Struktur produk yang diperolehi boleh dianalisis dengan spektroskopi NMR.
2. Kaedah pelarut organik:
Kaedah pelarut organik adalah kaedah yang menjimatkan dan mudah untuk sintesis Benzimidazole. Pertama, asid phthalic dan aminophenol dipeluwap oleh haba untuk menghasilkan 1,2-phenylenediamine (iaitu o-phenylenediamine), dan kemudian bertindak balas dengan memanaskan dalam pelarut organik untuk mendapatkan Benzimidazole. Kaedah ini tidak memerlukan terlalu banyak pemangkin dan keadaan tindak balas, dan mempunyai operasi yang mudah dan hasil yang tinggi.
langkah:
(1) Hancurkan 2-aminobenzonezimidazole:
Tambahkan 2-aminobenzonezimidazole ke dalam kilang bebola dan lakukan pengilangan bebola bersama-sama badan pengisar bebola dan medium pengisar bebola sehingga ia dilumatkan secara seragam untuk mendapatkan serbuk bersaiz mikron. Tujuan penghancuran adalah untuk meningkatkan luas permukaan khusus 2-aminobenzonezimidazole, yang bermanfaat untuk tindak balas seterusnya.
(2) Tindak balas asilasi:
Tambah 2-aminobenzonezimidazole dan reagen asid karboksilik atau anhidrida yang telah dihancurkan ke dalam cerek tindak balas dalam perkadaran tertentu, masukkan gas lengai (seperti nitrogen) dan mulakan tindak balas asilasi pada suhu tertentu. Keadaan tindak balas tertentu berbeza dengan reagen dan pelarut yang berbeza. Secara amnya, suhu tindak balas adalah antara 70-120 darjah C., dan masa tindak balas ialah 4-24 jam.
(3) Peningkatan alkali:
Selepas tindak balas, tambah sejumlah alkali (seperti natrium sulfat, natrium hidroksida, dll.) untuk menggalakkan penyelesaian tindak balas. Jumlah bes yang ditambah biasanya 1-2 kali jisim asid karboksilik atau reagen anhidrida, dan masa tindak balas ialah 10-30 minit.
(4) Pemisahan dan penyucian:
Campuran tindak balas dituangkan ke dalam corong pemisah, dibilas dengan air dan pelarut lain untuk mendapatkan produk perantaraan putih susu. Hasil perantaraan dipindahkan ke penyejat berputar, dan pelarut dikeluarkan dengan mengawal suhu dan vakum untuk mendapatkan produk yang ditulenkan awal. Akhir sekali, produk boleh dikeringkan dalam desikator untuk mendapatkan produk Benzimidazole.
Secara umumnya, proses penyediaan Benzimidazole berdasarkan kaedah pelarut organik agak mudah, tetapi perhatian harus diberikan kepada pemilihan keadaan tindak balas dan penulenan produk perantaraan semasa tindak balas. Melalui ujian dan pengoptimuman berulang, Benzimidazole ketulenan tinggi boleh diperolehi.
3. Kaedah zink klorida:
Kaedah zink klorida juga merupakan kaedah penting untuk penyediaan Benzimidazole. Dengan bertindak balas halobenzena dengan urea, 2-halofenilurea dijana, dan kemudian menjalani tindak balas penggantian dengan mangkin zink klorida untuk menjana Benzimidazole. Pemangkin zink klorida memainkan peranan penting dalam tindak balas ini, yang boleh meningkatkan kadar tindak balas dan hasil.
Langkah-langkah kaedah zink klorida adalah seperti berikut:
3.1. Prarawatan: Kumpul bahan mentah dan reagen yang diperlukan. Bahan mentah utama untuk sintesis Benzimidazole ialah 1,2-phenylenediamine dan bahan asetil. Di samping itu, reagen seperti natrium karbonat, zink klorida, dan etanol diperlukan.
3.2. Sediakan bahan tindak balas: pertama larutkan phenylenediamine dalam 10 mL etanol dan kacau sehingga larut sepenuhnya. Kemudian 37 peratus HCl ditambah ke dalamnya dan terus dikacau. Tambah natrium karbonat yang mencukupi untuk melaraskan pH sistem tindak balas kepada kira-kira 7-8, dan kemudian tambah etanol.
3.3. Tambah zink klorida: Larutkan zink klorida dalam jumlah etanol yang sesuai, kemudian tambah perlahan-lahan pada bahan tindak balas sambil terus dikacau. Suhu jisim tindak balas disimpan tidak melebihi 30 darjah selepas penambahan.
3.4. Tindak balas: Kacau bahan tindak balas pada suhu bilik selama 3-6 jam sehingga produk terbentuk. Semasa tindak balas, sejumlah kecil hidrogen klorida mungkin dihasilkan, yang perlu dikeluarkan dalam masa.
3.5. Memulihkan produk: selepas tindak balas selesai, larutan tindak balas ditapis melalui kertas penapis, dan produk pepejal diperoleh selepas penapisan. Produk telah dilarutkan semula dengan 10 mL etanol, dan dinyahwarna oleh karbon teraktif untuk mendapatkan produk tulen.
3.6. Ujian produk: menguji ketulenan, struktur dan sifat fizikal produk, seperti mengukur takat lebur, spektrum dan sifat lain, untuk menentukan sama ada produk memenuhi keperluan. Dalam operasi sebenar, adalah perlu untuk mengoptimumkan keadaan tindak balas, termasuk suhu tindak balas, masa tindak balas, jumlah reagen dan faktor lain, untuk mencapai kesan tindak balas yang lebih baik dan hasil produk.
Dalam kaedah zink klorida Benzimidazole, zink klorida bertindak sebagai pemangkin untuk membantu tindak balas pemeluwapan sebatian anilin dan asetil. Benzimidazole yang dihasilkan oleh kaedah ini mempunyai kehalusan tinggi, kebolehkawalan dan kecekapan tinggi, dan merupakan salah satu kaedah sintesis penting benzimidazole.
4. Kaedah pemangkinan logam:
Kaedah pemangkin logam adalah salah satu kaedah yang baru muncul untuk penyediaan Benzimidazole, dan pemangkin logam yang biasa digunakan termasuk paladium, kuprum, besi dan seumpamanya. Antaranya, pemangkin paladium digunakan secara meluas dalam penyediaan Benzimidazole. Kaedah khusus ialah bahan tindak balas seperti p-phenylenediamine dan asid asilformik aromatik ditambah ke dalam sistem tindak balas, dan Benzimidazole dijana melalui tindak balas pengoksidaan pemangkin paladium.
4.1. Kaedah pemangkin nikel:
Sintesis Benzimidazole menggunakan mangkin nikel direalisasikan oleh tindak balas gandingan silang CN amina aromatik melalui perantaraan karbonil. Berikut adalah langkah sintesis khusus:
Langkah 1: Di bawah keadaan asas, amina hidroksida aromatik disediakan dan ditukar kepada penderma amina aromatik. Dalam tindak balas, perlu menggunakan agen penurunan logam (seperti Zn) untuk mengurangkan atom nitrogen amina aromatik.
Langkah 2: Penderma dan karbena (CHCl3/TMF/Ni) telah ditambah kepada tindak balas, dan mangkin dikurangkan kepada Ni(0) oleh Ni(CO)4 untuk membentuk perantaraan karbonil, yang dibentuk oleh tindak balas penambahan dengan karbena.
Langkah 3: Di bawah keadaan pemanasan dan kacau, perantara membentuk sebatian Benzimidazole yang sepadan melalui pemindahan proton dalaman, dan produk boleh disucikan dengan pengekstrakan air dan kromatografi lajur.
4.2. Kaedah pemangkinan paladium:
Menggunakan pemangkin paladium untuk mensintesis Benzimidazole adalah kaedah dengan selektiviti tinggi, hasil tinggi dan kelajuan tindak balas yang cepat. Langkah-langkah kaedah ini adalah seperti berikut:
Langkah 1: Tindak balas pemeluwapan anilin dan asid aromatik (atau aril halida yang difungsikan) di bawah keadaan asas untuk menjana asid aromatik benzamide.
Langkah 2: menambah mangkin paladium dan bahan beralkali untuk menjadikan asid aromatik benzamide menjalani tindak balas dehidrasi untuk membentuk amida aromatik, dan kemudian bertindak balas dengan aldehid atau keton untuk menghasilkan perantaraan yang mengandungi ikatan NC dan CC.
Langkah 3: Perantara kemudiannya dikurangkan secara pemangkin oleh mangkin paladium untuk membentuk produk Benzimidazole yang sepadan.
Kesimpulannya, sintesis benzimidazole bermangkin logam mempunyai banyak kelebihan, seperti kekhususan yang baik, kecekapan tinggi, ekonomi, dan operasi yang mudah. Artikel ini menerangkan dua kaedah yang paling biasa untuk sintesis Benzimidazole: pemangkin nikel dan pemangkin paladium. Terutamanya kaedah pemangkinan paladium telah digunakan secara meluas dalam pengeluaran industri Benzimidazole kerana kelebihan selektiviti tinggi, kelajuan tindak balas yang cepat dan operasi yang mudah.
Di samping itu, terdapat beberapa kaedah sintetik lain, seperti tindak balas pemeluwapan naftalena dan urea untuk menjana Benzimidazole dan seumpamanya. Secara umumnya, terdapat pelbagai kaedah sintetik Benzimidazole, dan kaedah yang sesuai boleh dipilih mengikut keadaan tindak balas dan sistem tindak balas yang berbeza.