Primidone(pautan:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) ialah ubat antiepileptik yang mengandungi cincin isoprena dan dua kumpulan berfungsi karboksil dalam strukturnya. Kaedah sintetik Primidone akan diperkenalkan di bawah.
1. Kaedah etil asetoasetat dan urea
Ini adalah kaedah sintesis terawal Primidone. Kaedahnya adalah untuk bertindak balas Etil asetoasetat dan urea untuk menyediakan Primidone, dan langkah-langkahnya adalah seperti berikut:
(1) Panaskan Etil asetoasetat dan urea dalam etanol mutlak dan larut di bawah kacau.
(2) Dalam keadaan pemanasan, tambah 0.5 mol plumbum asetat dan kalium nitrat masing-masing, dan bertindak balas selama 24 jam.
(3) Pengasidan, penyulingan, pengekstrakan, penyejukan, dan pengasingan kristal Primidone.
Kaedah ini mempunyai kelebihan tertentu: bahan mentah mudah diperoleh, operasinya mudah, tetapi masa tindak balas adalah panjang dan hasil tidak tinggi.
2. -kaedah carbolinone
Kaedah ini adalah salah satu kaedah sintetik Primidone yang paling penting, dan langkah-langkahnya adalah seperti berikut:
2.1. Sintesis -carbolinone
Pertama sekali, adalah perlu untuk mensintesis -carbolinone, dan laluan sintetiknya adalah seperti berikut:
(1) Sediakan oksana-2,5-dione (1,3-sikloheksanedion) melalui tindak balas pemeluwapan benzaldehid dan aseton.
(2) Tindak balas sikloheksanedion dengan anhidrida asetik dan asid sulfurik untuk membentuk 4-oxo-4-benzoylcyclohexane-1,3-dione (formula molekul C13H12O4), juga dikenali sebagai {{8} }(benzoyl) -4-oxo-1,3-cyclohexanedione atau butyrolactone.
(3) Tindak balas pemeluwapan Knoevenagel butyrolactone di bawah pemangkinan kalium karbonat, tindak balas dengan asetofenon untuk membentuk -benzylidene asid butyrolactic, dan pengurangan penghidrogenan untuk mendapatkan -benzylidene- -asid butyrolactic .
(4) Menurut tindak balas pemeluwapan Claisen, -benzylidene- -asid butyrolactic dan octyl acetate telah bertindak balas dengan pemanasan untuk mendapatkan etil -(2-octyl acetate)carbazole-5-karboksilat (4,{ {7}} etil difenil-2,3-carbazoledione-5-karboksilat).
(5) Akhir sekali, etil -(2-octyl acetate)carbazole-5-karboksilat telah dihidrolisiskan oleh pemangkinan bes untuk mendapatkan -karbolinon. Langkah ini merupakan langkah utama dalam sintesis Primidone dalam kaedah ini.
2.2. Sintesis Primidone
Sintesis Primidone boleh dicapai melalui langkah-langkah berikut:
(1) Perantaraan diperoleh melalui tindak balas pemeluwapan -carbolinone dan cymenophenone.
(2) Dimangkinkan oleh fosforus pentaklorida untuk bertindak balas perantaraan dengan 1,3-dioksana-2,5-dion untuk mendapatkan perantaraan baharu.
(3) Akhir sekali, pemangkin digunakan untuk memangkinkan pemeluwapan kedua untuk menghasilkan Primidone.
Dalam langkah di atas, langkah pertama adalah untuk memekatkan -carbolinone dan cymenophenone untuk mendapatkan perantaraan. Natrium karbonat perlu digunakan sebagai pemangkin dalam tindak balas ini, dan tindak balas dijalankan dalam metanol. Dalam tindak balas ini, kumpulan karbonil -karbolinon dan kumenon bertindak balas dengan natrium karbonat untuk membentuk alkohol. Alkohol ini mengandungi dua cincin bercantum, iaitu dua cincin -karbolinon yang terkandung dalam molekul Primidone. Alkohol boleh terus mengambil bahagian dalam tindak balas seterusnya sebagai bahan tindak balas baru.
Langkah kedua dimangkinkan oleh fosforus pentaklorida, supaya perantaraan baru terbentuk. Dalam struktur molekul perantaraan ini, atom oksigen dikongsi antara cincin -carbolinone dan kumpulan cumenone, membentuk cincin. Cincin ini adalah pelopor kepada tindak balas dalam langkah 3.
Langkah ketiga ialah sintesis Primidone. Dalam langkah ini, natrium hidroksida atau kalium hidroksida digunakan untuk memangkinkan tindak balas pemeluwapan kedua untuk membentuk Primidone daripada perantaraan di atas. Semasa proses ini, perantaraan mengalami tindak balas pemeluwapan intrasiklik, dengan itu melengkapkan sintesis Primidone.
Secara amnya, kaedah sintesis -carbolinone ialah kaedah sintesis biasa Primidone, yang berjaya menggunakan pelbagai tindak balas seperti pemeluwapan Claisen, tindak balas Knoevenagel dan pemeluwapan intrasiklik untuk merealisasikan sintesis Primidone.
3. 2-metil-2-kaedah metil ester asid butenoik
Kaedah ini adalah berdasarkan 2-metil-2-asid butenoik metil ester, menyediakan Primidone melalui tindak balas dan langkah-langkahnya adalah seperti berikut:
(1) Panaskan 2-metil-2-asid butenoik metil ester dan urea dalam etanol mutlak untuk menghasilkan perantaraan Primidone.
(2) Tambah natrium hidroksida kepada perantara yang terhasil dan lakukan hidrolisis untuk menghasilkan Primidone.
3.1. Laluan sintetik 2-metil-2-asid butenoik metil ester adalah seperti berikut:
(1) Tindak balas isoprena dan asid formik untuk mendapatkan 3-metilfuran-2-asid karboksilik.
(2) Tindak balas isopentena 3-format dan trimethylalumina pada suhu tinggi untuk menghasilkan hidroksipiridin berfungsi (4-hidroksi-2-metilpiridin).
(3) Dengan adanya natrium hidroksida, tambahkan dimetil fosfit (Dietil fosfit) untuk bertindak balas dengan hidroksipiridin berfungsi di bawah pemangkinan poliamida untuk menghasilkan 2-metil-2-asid butenoik metil ester (Etil {{3} } metil-2-buenoat).
Dalam langkah di atas, langkah pertama ialah terlebih dahulu bertindak balas isoprena dengan asid formik untuk mendapatkan 3-format isopentena, dan kemudian melalui dua langkah pengurangan dan pemangkinan asid untuk akhirnya memperoleh sebatian piridin berfungsi. Antaranya, langkah pengurangan akan menukar kumpulan karboksil yang diperkenalkan kepada kumpulan alkohol; langkah pemangkinan asid boleh menjadikan kumpulan hidroksil pada cincin terdehidrat dan menghilangkan semasa membentuk sebatian piridin. Langkah ke-3 ialah langkah utama bertindak balas 2-metil-2-asid butenoik metil ester.
3. 2. Proses sintesis Primidone adalah seperti berikut:
(1) Metil 2-metil-2-butenoat dan benzaldehid menjalani tindak balas pemeluwapan Claisen untuk menjana -benzilidena- -butyrolactate.
(2) Dengan kehadiran natrium hidroksida, -benzylidene- -butyrolactate mengalami tindak balas laktonisasi untuk menjana 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione.
(3) Bertindak balas 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione dan isomenthylidene piperidine dengan kehadiran fosforus pentafluorida untuk menghasilkan Primidone.
Dalam langkah di atas, langkah pertama ialah menjana -benzylidene- -butyrolactate melalui tindak balas pemeluwapan Claisen bagi 2-metil-2-asid butenoik metil ester dan benzaldehid. Tindak balas ini perlu dijalankan dengan kehadiran natrium hidroksida, dan produk tindak balas boleh dilaktonkan lagi.
Dalam langkah kedua, -benzylidene- -butyrolactate menjalani tindak balas laktonisasi untuk menjana 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione. Tindak balas ini dicapai dengan menghapuskan molekul alkohol, dan satu lagi kesan natrium hidroksida ialah menyahkarboksilat bahagian asid butirolaktik dalam -benzilidena- -butyrolactate. Produk akhir ialah 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione. Strukturnya mengandungi prekursor dua cincin -karbolinon.
Dalam langkah 3, bahan mentah utama Primidone: 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione dan isomenthylidenepiperidine bertindak balas dengan pemangkinan fosforus pentafluorida untuk menghasilkan Primidone . Dalam proses tindak balas ini, isomengthylidene piperidine memainkan peranan penting dalam menggalakkan tindak balas pemeluwapan intrasiklik antara dua bahan tindak balas. Primidone disintesis melalui langkah ini.
Secara umumnya, kaedah sintetik 2-metil-2-asid butenoik metil ester ialah salah satu kaedah sintetik penting Primidone. Kaedah ini merealisasikan sintesis Primidone melalui pelbagai tindak balas seperti pemeluwapan Claisen, tindak balas laktonisasi dan pemangkinan fosforus pentafluorida. Bahan mentah yang diperlukan oleh kaedah ini mudah diperoleh dan mudah dikendalikan, dan ia merupakan salah satu kaedah penting untuk pengeluaran perindustrian berskala besar Primidone.
4. Kaedah pemangkin asid:
Kaedahnya adalah dengan menjalankan pemangkinan asid dalam -carbolinone dan asid asetik untuk mendapatkan Primidone. Teruskan seperti berikut:
(1) Tambah -carbolinone ke dalam asid asetik, tambah mangkin berasid, dan kacau sehingga larut sepenuhnya.
(2) Tambah natrium karbonat ke dalam sistem tindak balas dan teruskan kacau.
(3) Sistem tindak balas diasingkan, pepejal ditapis, dan kristal Primidone diekstrak dengan eter.
Kaedah ini mudah dikendalikan dan tidak perlu menggunakan hidrolisis natrium hidroksida, tetapi hasil adalah rendah dan ia tidak sesuai untuk pengeluaran berskala besar.
Langkah-langkah khusus kaedah pemangkin asid Primidone adalah seperti berikut:
Langkah pertama: menyediakan metil 2-fenil-2-butenoat.
Laluan sintetik 2-fenil-2-asid butenoik metil ester adalah seperti berikut:
(1) Asid trans-pentadienoik dan vinil metil eter menjalani tindak balas pemeluwapan Claisen untuk menghasilkan 2-metil-2-asid butenoik metil ester.
(2) Dengan kehadiran natrium hidroksida, 2-metil-2-asid butenoik metil ester dan benzaldehid menjalani tindak balas pemeluwapan Claisen untuk menjana 2-fenil-2-asid butenoik metil ester.
Tindak balas pemeluwapan Claisen ialah kelas tindak balas yang menghubungkan dua molekul yang mengandungi kumpulan metilena aktif melalui pembentukan ikatan karbon-karbon. Tindak balas ini adalah salah satu langkah utama dalam sintesis Primidone.
Langkah kedua: sintesis Primidone.
Sintesis Primidone memerlukan dua tindak balas pemangkin asid. Langkah-langkah khusus adalah seperti berikut:
(1) Pertama, dalam persekitaran yang mengandungi mangkin (seperti tetrahydrofuran atau etanol), 2-fenil-2-asid butenoik metil ester dan benzaldehid tertakluk kepada tindak balas bermangkin asid untuk menjana {{4} }(4-benzoyloxy Benzyl)-2-asid butenoik metil ester. Tindak balas ini menghasilkan pemeluwapan bermangkin asid bagi kumpulan karbonil benzaldehid dengan kumpulan hidroksil metil 2-fenil-2-butenoat untuk membentuk 4-bahagian alkohol benzoyloxybenzyl.
(2) Dengan adanya mangkin yang sama, lakukan tindak balas bermangkin asid antara hasil tindak balas langkah sebelumnya dan dimetilformamida untuk mendapatkan Primidone. Tindak balas ini akan menjadikan 4-benzoyloxybenzyl alcohol sebahagian dalam hasil tindak balas langkah sebelumnya bergabung dengan diformamide untuk membentuk struktur dua gelang -karbolinon.
Mekanisme tindak balas kaedah bermangkin asid Primidone adalah seperti berikut:
Mula-mula, 2-fenil-2-asid butenoik metil ester dan benzaldehid menjalani tindak balas pemeluwapan Claisen bermangkin asid untuk menjana 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-metil asid butenoik ester. Semasa tindak balas, bahagian karbonil benzaldehid dan bahagian hidroksil 2-fenil-2-asid butenoik metil ester membentuk adiduk dalam gelang lima anggota, dan pada masa yang sama menjana 1,{{10 }}produk dehidrasi, iaitu ketol.
Selepas itu, 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-asid butenoik metil ester dan diformamida bertindak balas di bawah pemangkinan asid untuk membentuk Primidone. Langkah tindak balas konkrit adalah seperti berikut:
(1) Atom hidrogen alkohol keton membentuk ikatan hidrogen dengan OH^- dalam mangkin (seperti tetrahydrofuran atau etanol), supaya karbonil dan bahagian lain dipindahkan ke luar, menjadikannya kumpulan keluar yang baik.
(2) Atas dasar ini, alkohol keton dipeluwapkan untuk membentuk cincin dua anggota, dan kemudian tindak balas penambahan nukleofilik berlaku untuk menghasilkan prekursor Primidone 3-(4-benzoyloxybenzyl){{4} }hidroksi-2,5 - Dimetil- -karbolin.
(3) Pada langkah terakhir, tindak balas dehidrasi cincin berlaku semula dalam molekul prekursor Primidone untuk menghasilkan produk akhir Primidone.
Secara keseluruhannya, dalam sintesis Primidone bermangkin asid, dua pemeluwapan Claisen dilakukan secara berurutan, dengan itu menggabungkan benzaldehid dan metil 2-fenil-2-butenoat untuk membentuk prekursor molekul Primidone. Proses ini memerlukan pemangkinan asid untuk menggalakkan tindak balas. Melalui kaedah ini, Primidone boleh diperolehi dengan cekap dan ringkas, dan ia merupakan kaedah sintetik yang digunakan secara meluas.
Ringkasnya, kaedah utama untuk mensintesis Primidone ialah kaedah -carbolinone, 2-metil-2-kaedah metil ester asid butenoik, kaedah pemangkin asid, dsb., antaranya kaedah -carbolinone adalah yang paling penting dan lazimnya. digunakan. Dengan perkembangan teknologi, penyelidik sentiasa meneroka dan menambah baik kaedah sintesis Primidone untuk meningkatkan hasil, mengurangkan kos, dan menyediakan pilihan ubat yang lebih baik untuk rawatan klinikal.