Tirzepatide(pautan:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/tirzepatide-powder-cas-2023788-19-2.html), dengan formula kimia C184H282N50O60S2, mengandungi 184 atom karbon, 282 atom hidrogen, 50 atom nitrogen, 60 atom oksigen dan 2 atom sulfur. Ia adalah bahan serbuk putih yang boleh didapati sebagai suntikan. Semasa proses penyediaan, produk tindak balas perlu ditulenkan dan ditapis berkali-kali untuk mencapai ketulenan yang tinggi. Dalam aplikasi klinikal, ketulenan ubat mesti mencapai lebih daripada 99.5 peratus . Tidak larut dalam air, sedikit larut dalam etanol, larut dengan baik dalam metanol. Walau bagaimanapun, keterlarutan sebatian ini dalam pelarut lain belum dilaporkan. Biomakromolekul yang terdiri daripada polipeptida perlu mengambil kira banyak faktor dalam proses penyediaan, penggunaan dan penyimpanan untuk memastikan kualiti dan kestabilannya. Ia ialah biosimilar baharu yang dibangunkan oleh Lilly dan Boehringer Ingelheim, yang tergolong dalam agonis reseptor dwi hormon (GLP-1/GCG).
Tirzepatide, biosimilar novel yang dibangunkan oleh Lilly dan Boehringer Ingelheim, tergolong dalam kelas agonis reseptor dwi hormon (GLP-1/GCG). Molekulnya adalah kompleks dan terdiri daripada pelbagai residu asid amino. Proses penyediaan memerlukan sintesis dan penulenan organik pelbagai langkah untuk mendapatkan produk ketulenan tinggi.
1. Pengaktifan monomer asid amino:
Proses penyediaan Tirzepatide terlebih dahulu perlu menyediakan setiap monomer asid amino dan mengaktifkannya untuk digunakan dalam sintesis seterusnya. Kaedah pengaktifan menggunakan strategi pengaktifan N,N-dimethylcarbamate (DMAP) yang dipanggil. Pendekatan ini membolehkan asid amino bertindak balas dengan DMAP untuk membentuk perantaraan yang boleh bertindak balas selanjutnya dengan sebatian lain. Mengambil alanin sebagai contoh, langkah pertama bertindak balas dengan DMAP dan DCC untuk membentuk perantaraan alanin yang diaktifkan DMAP. Kemudian, perantaraan dipeluwapkan dengan asid amino lain seperti asid glutamat untuk membentuk 2-peptida, 3-peptida atau jujukan polipeptida yang lebih panjang.
2. Sintesis Tripeptida Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu dan Lys-Glu-Val-Lys-Asp:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 jenis monomer asid amino disambungkan melalui kaedah pengaktifan N,N'-dichloroheximine untuk membentuk Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu dan Lys -Glu- Val-Lys-Asp dua tripeptida. Mengambil Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu sebagai contoh, mula-mula memekatkan Tyr dan Gly untuk membentuk Tyr-Gly; kemudian pekatkan perantaraan ini dengan Gly, Phe dan Leu masing-masing untuk membentuk 4-jujukan peptida Tyr-Gly-Gly-Phe -Leu; Akhir sekali, 4-jujukan peptida ini selanjutnya bertindak balas dengan sebatian lain seperti GCG, GLP-1, dll. untuk mendapatkan Tirzepatide yang lengkap.
3. Ligasi terminal C GCG:
Interaksi GlyArgProArgArgGln(1)OH dan 2,6-dimetilfenil isosianat menghasilkan perantaraan 1. Perantaraan ini telah bertindak balas dengan tripeptida Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu yang disediakan dalam langkah sebelumnya untuk membentuk tetrapeptida Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH dipautkan kepada terminal-C GCG. Selepas tindak balas, beberapa penulenan dan penghidrogenan bermangkin diperlukan untuk meningkatkan ketulenan dan kualiti produk.
4. Pengikatan GLP-1 C-terminus:
Aktifkan tripeptida Lys-Glu-Val-Lys-Asp dalam DMF, dan kemudian bertindak balas dengan tetrapeptida yang diperoleh dalam langkah sebelumnya untuk membentuk Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys - Asp heptapeptida. Selepas tindak balas, beberapa penulenan dan penghidrogenan bermangkin diperlukan untuk meningkatkan ketulenan dan kualiti produk.
5. Pelabelan terminal-N:
Dalam langkah terakhir, terminal-N Tirzepatide perlu dilabelkan. Gabungkan Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp heptapeptide dengan N-methylmalonyl-L-arginine-N'-tert-butoxycarbonyl (N-methylpropan-2- tindak balas oksi-karbonil-L-arginine-Nt-butil ester) (MPAC) kepada membentuk Tirzepatide berlabel.
Secara keseluruhannya, kaedah sintesis makmal Tirzepatide memerlukan sintesis dan penulenan organik pelbagai langkah, termasuk pengaktifan monomer asid amino, hubungan tripeptida dan tetrapeptida, penghidrogenan pemangkin dan pelabelan. Dalam setiap langkah, keadaan tindak balas perlu dikawal untuk memastikan kualiti dan kestabilan produk. Walaupun prosesnya rumit dan memakan masa, produk Tirzepatide ketulenan tinggi boleh diperoleh melalui kaedah ini, dengan itu memastikan kualiti dan keselamatan ubat-ubatannya.
Tirzepatide ialah molekul polipeptida yang mengandungi pelbagai residu asid amino, yang pelbagai kimia dan kompleks.
1. Struktur molekul:
Struktur molekul Tirzepatide terdiri daripada peptida GLP-1 N-terminal, peptida GCG terminal C dan peptida rantai panjang yang menghubungkan kedua-duanya. Antaranya, peptida GLP-1 dan GCG ialah dua peptida aktif secara biologi yang boleh memberikan kesan terapeutik dengan menyasarkan reseptor GLP-1 dan GCG. Peptida rantai panjang terdiri daripada berbilang sisa asid amino, termasuk beberapa asid amino tidak semulajadi (seperti Arg, Pro, Gln, dll.) dan unit struktur khas (seperti N-ethylmalonyl-L-arginine-N' - tert-butoxycarbonyl dan 3-methoxytyrosine). Dalam segmen peptida rantai panjang, terdapat juga dua residu prolin beralkilasi N, dan pengenalan unit struktur ini dapat meningkatkan kestabilan dan keberkesanan Tirzepatide.
2. Keterlarutan:
Keterlarutan Tirzepatide dipengaruhi oleh banyak faktor, seperti pelarut, nilai pH, kekuatan ionik, dsb. Dalam air, disebabkan oleh struktur molekulnya yang kompleks, keterlarutan Tirzepatide adalah rendah, kira-kira 0.{{1} } mg/mL. Pada nilai pH yang lebih tinggi, keterlarutan Tirzepatide meningkat, tetapi pada nilai pH terlalu rendah atau tinggi, ia menjadi tidak stabil dan merosot. Di samping itu, Tirzepatide juga boleh dibubarkan dalam beberapa pelarut organik, seperti formamide, etanol, DMSO, dll.
3. Kestabilan:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 darjah ) atau suhu rendah (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Keasidan dan kealkalian:
Oleh kerana Tirzepatide mengandungi berbilang sisa asid amino, ia mempunyai sifat asid-bes tertentu. Dalam air, larutan Tirzepatide adalah berasid lemah, dan nilai pHnya adalah kira-kira 5-6. Di bawah keadaan berasid yang lemah, Tirzepatide lebih cenderung untuk merosot dan tidak aktif, jadi ia perlu disimpan pada nilai pH yang sesuai. Di samping itu, Tirzepatide juga mempunyai kapasiti penampan tertentu, dan boleh mengekalkan kestabilan dan aktiviti biologi tertentu pada nilai pH yang berbeza.
5. Sifat termokimia:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 darjah). Gas yang dihasilkan semasa proses penguraian haba adalah terutamanya karbon dioksida, karbon monoksida, gas asid sulfurik, dan lain-lain, jadi adalah perlu untuk mengelakkan pengaruh keadaan suhu tinggi semasa penyimpanan dan penggunaan.
Kesimpulannya, Tirzepatide ialah molekul polipeptida yang mengandungi pelbagai residu asid amino, dan sifat kimianya dipengaruhi oleh pelbagai faktor. Tirzepatide mempunyai keterlarutan tertentu, kapasiti penimbal dan sifat asid-bes, dan boleh mengekalkan kestabilan jangka panjang di bawah keadaan yang sesuai. Walau bagaimanapun, dalam keadaan seperti nilai pH terlalu rendah atau terlalu tinggi, suhu terlalu rendah atau terlalu tinggi, dan cahaya, Tirzepatide mudah terdegradasi dan tidak aktif. Oleh itu, adalah perlu untuk memberi perhatian kepada pengaruh faktor-faktor ini semasa menyimpan dan menggunakan Tirzepatide, dan mengambil langkah perlindungan yang sesuai untuk memastikan keberkesanan dan keselamatannya.