Mengapa Pasireotide Menyebabkan Diabetes?

Pasireotide, asas somatostatin novel dengan profil pengepungan reseptor yang luar biasa, telah muncul sebagai pilihan rawatan yang menjanjikan untuk keadaan neuroendokrin yang berbeza seperti acromegali dan penyakit Cushing. Salah satu kesan sampingan produk yang paling ketara ialah kencing manis atau hiperglikemia yang semakin teruk, walaupun manfaat terapeutiknya. Kelaziman dan keterukan kesan sampingan ini, serta strategi pengurusan amalan klinikal untuk hiperglikemia yang disebabkan oleh Pasireotide, akan menjadi subjek penyiasatan kami terhadap mekanisme asas yang menyebabkan diabetes.

Permulaan hiperglikemia sangat dipengaruhi oleh mekanisme tindakan Pasireotide yang tidak dapat dinafikan, yang ditunjukkan oleh pertalian hadnya yang luas untuk pelbagai subtipe reseptor somatostatin, terutamanya SSTR5. Reseptor somatostatin biasanya berkomunikasi dengan pelbagai tisu, termasuk pankreas, di mana mereka mengawal penghantaran insulin dan pengasingan glukosa. Kebanyakan orang bersetuju bahawa potensi Produk untuk menyebabkan diabetes adalah terutamanya disebabkan oleh kesan uniknya pada reseptor ini, yang membezakannya daripada analog somatostatin yang lain.

SSTR5 sangat sensitif terhadap sel beta dalam pankreas yang mengeluarkan insulin. Faktor penting dalam permulaan hiperglikemia ialah induksi produk terhadap sekatan ketara pelepasan insulin SSTR5. Laluan hailing intraselular yang berbeza mengambil bahagian dalam kesan perencatan ini, contohnya, menghalang pengekalan kalsium dan menurunkan tahap AMP kitaran (cAMP), yang penting untuk pelepasan insulin.

Ia juga mungkin melumpuhkan keupayaan kimia incretin, sebagai tambahan kepada kesan serta-merta pada pelepasan insulin. Sebatian sintetik incretin, contohnya, peptida seperti glukagon-1 (GLP-1) dan glukosa-subordinat insulinotropik polipeptida (GIP), diberikan daripada lampu akses perut penggunaan makanan dan merangsang pelepasan insulin dalam cara glukosa-subordinat. Tahap kimia incretin mungkin jatuh kerana penggerakan produk SSTR5 pada sel-sel penyalur incretin perut, seterusnya menghalang pelepasan insulin dan homeostasis glukosa.

Tambahan pula, kesannya terhadap rembesan insulin mungkin diburukkan lagi dengan kesannya terhadap sensitiviti insulin. Kesan hiperglisemik ubat mungkin menjadi lebih teruk jika SSTR5 diaktifkan dalam tisu periferi seperti hati dan otot rangka. Pemeriksaan insulin ini boleh dimediasi melalui pelbagai bahagian, mengingati semula perubahan untuk laluan hailing insulin dan perubahan dalam sebutan dan keupayaan pengangkut glukosa.

Produk ini menyebabkan hiperglisemia melalui pelbagai mekanisme yang rumit dan kompleks, termasuk pelepasan insulin terjejas, keupayaan kimia incretin yang berkurangan dan tindak balas insulin yang berkurangan. Status metabolik tersembunyi setiap pesakit, kecenderungan keturunan dan sifat klinikal lain mungkin memberi kesan kepada komitmen keseluruhan pembolehubah ini.

Adalah penting untuk diingat bahawa kesan hiperglisemik produk, yang disebabkan terutamanya oleh perkembangannya pada SSTR5, mungkin juga disebabkan oleh profil pengikat reseptornya yang lebih tinggi. Kecondongan produk untuk subjenis reseptor somatostatin yang lain, seperti SSTR1, SSTR2 dan SSTR3, boleh memberi kesan kepada kesan amnya terhadap pencernaan glukosa. Walau bagaimanapun, tidak jelas apa yang disumbangkan oleh reseptor ini.

Untuk membangunkan strategi yang mengurangkan kesan negatif ini dan meningkatkan pemikiran pesakit, adalah penting untuk mempunyai pemahaman yang menyeluruh tentang komponen yang menyebabkan diabetes secara umum yang disebabkan oleh produk. Mungkin boleh untuk membangunkan terapi baru atau rawatan gabungan yang meminimumkan potensi ubat untuk menyebabkan diabetes sambil mengekalkan faedah terapeutiknya dengan menumpukan pada laluan khusus yang terlibat dalam hiperglikemia akibat produk, seperti rembesan insulin, fungsi hormon incretin dan insulin. sensitiviti. Ini boleh dicapai melalui penciptaan rawatan baru atau kombinasi rawatan. Ini boleh dicapai dengan membangunkan ubat baru atau kombinasi rawatan. Dengan menumpukan pada faedah penyembuhan preskripsi, ini boleh dicapai.

Penyelidikan meluas telah dilakukan mengenai kekerapan dan keterukan hiperglisemia yang disebabkan oleh penggunaan Pasireotide, kedua-dua dalam ujian klinikal dan dalam tetapan dunia sebenar. Kesan selepas pemeriksaan ini menjelaskan sejauh mana isu ini dan faktor potensi perjudian untuk diabetes yang disebabkan oleh produk.

Dalam primer klinikal peringkat III asas untuk produk pada pesakit dengan penyakit Cushing dan akromegali, hiperglikemia diakui sebagai kesan budi bicara yang paling ketara. Walaupun 73% pesakit Cushing yang dirawat Pasireotide, kejadian berkaitan hiperglikemia bermusuhan berlaku dalam 36% pesakit dalam kumpulan penanda aras dalam semakan asas. Pek produk biasanya mempunyai kadar hiperglikemia gred 3 atau 4 yang lebih tinggi, yang berlaku apabila tahap glukosa darah melebihi 250 mg/dL (23 peratus berbanding 8%).

Di sepanjang garis ini, pesakit yang dirawat produk mempunyai pengulangan hiperglikemia yang lebih tinggi dalam kunci akromegali (PAOLA) berbanding pesakit yang dirawat mudah somatostatin lain (65% berbanding 30%). Selain itu, pek produk mempunyai kelajuan hiperglikemia yang lebih tinggi iaitu gred 3 atau 4 (21 peratus berbanding 8%).

Pasireotide-Hiperglisemia yang disebabkan boleh menjadi serius atau halus, bergantung kepada pesakit. Walaupun pesakit tertentu boleh memupuk diabetes yang jelas yang memerlukan rawatan farmakologi yang serius, pelbagai pesakit boleh mengalami peningkatan halus dalam tahap glukosa darah yang boleh diuruskan perubahan diet dan perasan yang berpanjangan. Walaupun 42% daripada pesakit penyakit Cushing yang dirawat Pasireotide mula mengambil ubat antidiabetik, hanya 11% daripada kumpulan penanda aras yang melakukannya.

Terdapat beberapa faktor yang boleh mempengaruhi kemungkinan dan keterukan hiperglikemia yang disebabkan oleh pasireotide. Apabila produk itu tiba, penghidap diabetes atau pemantauan glukosa terjejas sudah pasti akan mengalami hiperglikemia yang lebih teruk. Dalam asas akromegali, tahap HbA1c individu yang menghidap diabetes atau halangan glukosa lumpuh adalah lebih tinggi daripada individu yang mempunyai kekuatan glukosa normal.

Hiperglisemia yang didorong oleh Pasireotide juga boleh dicapai oleh kualiti klinikal lain seperti umur, rekod berat badan (BMI) dan keluarga yang menyokong diabetes. Dalam pesakit Cushing yang dirawat dengannya, umur yang lebih mantap dan BMI yang lebih tinggi dilihat sebagai berkaitan dengan perjudian hiperglikemia yang lebih serius.

Pengulangan dan keterukan hiperglikemia juga mungkin dipengaruhi oleh keterukan dan tempoh rawatan produk. Produk pada bahagian yang lebih tinggi (900 mg dua kali biasa) dikaitkan dengan pertaruhan yang lebih tinggi bagi kesan pilihan berkaitan hiperglikemia dalam asas penyakit Cushing daripada produk pada segmen yang lebih rendah (600 mg dua kali sehari). Seperti ini, penilaian yang boleh diperakui telah menunjukkan pertaruhan diabetes yang lebih tinggi dalam pesakit yang dirawat Pasireotide.

Adalah penting untuk diingat bahawa, walaupun pada hakikatnya penggunaannya dikaitkan dengan berulangnya hiperglikemia secara langsung, sebahagian besar pesakit dapat mencapai kawalan glisemik dengan sambungan yang sesuai. Untuk mengawal tahap glukosa mereka, 68% daripada pesakit penyakit Cushing dengan hiperglisemia mempunyai pilihan untuk mengambil musuh ubat diabetes atau mengambil kurang produk.

Untuk mencerahkan penentuan pesakit, saringan, dan teknik papan, adalah asas untuk mempunyai pemahaman yang kuat tentang pengulangan dan keseriusan hiperglikemia yang disebabkan olehnya. Adalah mungkin untuk mengehadkan kesan keputusan yang tidak dapat dielakkan ini dan berusaha untuk memahami hasil dengan mengenal pasti pesakit yang pasti akan menghidap diabetes yang disebabkan oleh produk, melengkapkan saringan yang sesuai dan benar-benar memeriksa rancangan, memulakan intervensi ringkas dan memujuk apabila perlu.

Pengurusan diabetes yang disebabkan oleh pasireotide memerlukan prosedur yang membingungkan yang menggabungkan rangka kerja jaminan, pengesanan dan intervensi pesakit. Menggunakan strategi pengurusan yang proaktif dan individu, mungkin boleh meningkatkan sifat pemulihan produk sambil meminimumkan risiko hiperglikemia dan keterukannya.

Pilihan pesakit adalah langkah pertama yang penting dalam menangani risiko diabetes yang disebabkan oleh Pasireotide. Pesakit harus menjalani penilaian metabolik yang komprehensif, termasuk ujian untuk diabetes dan toleransi glukosa terjejas, sebelum memulakan rawatannya. Pesakit yang lebih berpengalaman, mempunyai berat fail yang lebih tinggi (BMI) atau menghidap diabetes mungkin memerlukan sistem untuk pemeriksaan dan pengantaraan yang lebih tinggi. Selain itu, pesakit yang mempunyai latar belakang keluarga yang menghidap diabetes atau mempunyai faktor perjudian lain, seperti diabetes, mungkin juga memerlukan teknik ini.

Pemantauan rutin had glisemik adalah penting untuk pesakit yang dianggap sebagai calon yang sesuai untuk rawatan produk. Tahap glukosa plasma dan HbA1c puasa pesakit harus dinilai pada permulaan rawatan, dan kekerapan pemantauan harus disesuaikan dengan profil risiko pesakit. Dalam permulaan penyakit Cushing, hiperglisemia secara amnya akan berlaku dalam beberapa bulan awal terapinya, yang memaparkan kepentingan pemerhatian ringkas dan boleh dipercayai pada masa penting ini.

Sekiranya hiperglikemia berlaku semasa ia dibuat, rawatan ringkas sepatutnya mengekalkan keadaan daripada berkembang kepada ketidakkonsistenan glukosa yang lebih keterlaluan. Semasa mencipta pelan rawatan tunggal untuk hiperglikemia yang didorong oleh produk, keseriusan peningkatan glukosa, status metabolik asas pesakit, dan elemen klinikal lain harus difikirkan dalam setiap cara.

Perubahan diet dan kerja yang lebih aktif mungkin merupakan kursus utama rawatan untuk pesakit dengan hiperglikemia lembut. Untuk meningkatkan lagi tindak balas insulin, pesakit harus dididik tentang kepentingan mengekalkan diet yang sihat, memberi tumpuan kepada gula dan serat yang kompleks, dan terlibat dalam aktiviti fizikal yang kerap.

Sekiranya perubahan cara hidup sahaja tidak dapat mencapai kawalan glisemik, pengantaraan farmakologi mungkin diperlukan. Metformin, pemeka insulin, adalah sebahagian besar masa rawatan lini pertama untukPasireotide-menghasut diabetes, terutamanya pada pesakit dengan tahap glukosa yang lebih ringan. Dalam pesakit yang dirawat produk, Metformin telah ditunjukkan untuk memupuk kesedaran insulin dan mengurangkan tahap HbA1c.

Pembangunan ubat antidiabetik alternatif mungkin penting untuk pesakit yang mengalami hiperglikemia yang lebih teruk atau mereka yang tidak bertindak balas dengan secukupnya kepada metformin. Perencat dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), yang membaik pulih kapasiti pembuatan incretin, telah menunjukkan jaminan dalam mengawal hiperglikemia yang didorong oleh Pasireotide. Dalam kajian kecil pesakit penyakit Cushing yang dirawat Pasireotide, lanjutan vildagliptin perencat DPP-4 membawa kepada perubahan asas dalam kawalan glisemik.

Pesakit dengan hiperglikemia teruk atau mereka yang menghidap diabetes yang telah berkembang dalam tempoh yang lebih lama mungkin kadangkala memerlukan rawatan insulin untuk mencapai tahap kawalan glisemik yang lebih terurus. Profil glukosa setiap pesakit, faktor gaya hidup, dan ciri klinikal lain harus diambil kira semasa mereka bentuk rejimen insulin.

Penggantungan atau pengurangan sekepingnya mungkin menjadi asas bagi pesakit tertentu, tanpa mengambil kira ubat farmakologi. Pengurangan dos produk meningkatkan kawalan glisemik dalam subset peserta percubaan penyakit Cushing yang mengalami hiperglikemia. Walau bagaimanapun, setiap kes individu mesti dinilai untuk menentukan sama ada ia perlu dikurangkan atau dihentikan kerana kemungkinan hiperglikemia yang tidak terkawal.

Pembangunan dan pengubahsuaian prosedur papan secara tetap adalah penting untuk memastikan kawalan glisemik yang optimum dan mengehadkan kekeliruan yang berpanjangan bagi diabetes yang disebabkan oleh Pasireotide. Pemantauan sendiri tahap glukosa darah, mengambil ubat yang ditetapkan, dan memberitahu doktor mereka tentang sebarang gejala baru atau semakin teruk semuanya harus dititikberatkan kepada pesakit.

Semua perkara dipertimbangkan, diabetes yang dibangkitkan Pasireotide lembaga memerlukan metodologi yang proaktif, individu dan pelbagai. Adalah mungkin untuk mengehadkan kemungkinan dan realiti hiperglikemia yang berkaitan dengannyaPasireotidegunakan sambil mempromosikan faedah sokongan asas somatostatin novel ini dengan memilih pesakit dengan teliti, melengkapkan pendekatan perasan dan intervensi yang sesuai, dan mengambil bahagian dalam acara yang konsisten dan rancangan perubahan pemimpin.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Kajian 12-bulan fasa 3 tentang pasireotide dalam penyakit Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Kumpulan Kajian. (2014). Pasireotide berbanding rawatan berterusan dengan octreotide atau lanreotide pada pesakit dengan akromegali yang tidak dikawal dengan secukupnya (PAOLA): percubaan fasa 3 rawak. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hiperglisemia yang dikaitkan dengan pasireotide: hasil daripada kajian mekanistik dalam sukarelawan yang sihat. Jurnal Endokrinologi & Metabolisme Klinikal, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Rawatan jangka panjang penyakit Cushing dengan pasireotide: 5-tahun hasil daripada kajian sambungan label terbuka bagi percubaan Fasa III. Endokrin, 57(1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). Hiperglisemia yang disebabkan oleh pasireotide pada pesakit dengan penyakit Cushing atau akromegali. Pituitari, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C., & Golor, G. (2014). Pengurusan hiperglikemia yang dikaitkan dengan pasireotide (SOM230): kajian sukarelawan yang sihat. Penyelidikan diabetes dan amalan klinikal, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rudelli, C., ... & Salenave, S. (2017). Pengurusan hiperglisemia dalam penyakit Cushing: cadangan pakar mengenai penggunaan pasireotide. Diabetes & metabolisme, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA, & Brueggen, J. (2012). Kesan analog somatostatin pada homeostasis glukosa dalam tikus. Jurnal Endokrinologi, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... & Tanaka, Y. (2021). Perencatan DPP-4 memperbaiki hiperglikemia yang disebabkan oleh rawatan pasireotide: laporan kes akromegali. Laporan Kes Endokrinologi, Diabetes & Metabolisme, 2021(1), 20-0202.

10. Khoo, B., & Grossman, A. (2019). Pasireotide dalam rawatan penyakit Cushing. Kajian Pakar Endokrinologi & Metabolisme, 14(3), 169-179.