ACTH( 1-39) Peptida

Domain fungsi teras: N-terminal 1-24 asid amino ialah rantau teras pengikat dan pengaktifan reseptor, yang boleh mengikat secara bebas pada reseptor melanocortin 2 (MC2R) dan mengaktifkan isyarat hiliran, yang mempunyai aktiviti biologi yang lengkap; Terminal C 25-39 ialah kawasan kawal selia yang bertanggungjawab untuk mengekalkan kestabilan molekul, mengawal kadar metabolik dalam vivo dan meningkatkan pertalian pengikat reseptor.
Sifat fizikal dan kimia: larut dalam air, asid hidroklorik cair, dan larutan penimbal fosfat, dengan kestabilan terbaik dalam persekitaran pH 4.0-6.0, hidrolisis ikatan peptida mudah dalam keadaan beralkali, dan degradasi dipercepatkan pada suhu tinggi; Molekul tersebut mengandungi triptofan dan tirosin, dengan ciri puncak penyerapan UV pada 280nm, yang boleh digunakan untuk pengesanan kuantitatif.

ACTH (1-39) terutamanya disintesis dan dirembeskan oleh sel hormon adrenokortikotropik dalam kelenjar pituitari anterior, dengan sejumlah kecil disintesis secara tempatan oleh tisu seperti hipotalamus, plasenta, dan sel imun, dan mengambil bahagian dalam pengawalan paracrine.
Sintesis prekursor: POMC dijana oleh pembelahan protease, dan POMC boleh dipecahkan kepada peptida aktif seperti hormon perangsang alpha melanocyte ( - MSH), lipophilin beta ( - LPH) dan beta endorfin, membentuk "keluarga peptida terbitan POMC" dengan fungsi yang saling berkaitan.

Mod pelepasan: Denyutan seperti pelepasan, dengan denyutan setiap 1-2 jam, ditindih dengan irama sirkadian - rembesan berkurangan secara beransur-ansur selepas tertidur, mencapai titik terendah dari 0:00 hingga 2:00 pada tengah malam, meningkat dengan cepat ke puncaknya dari 4:00 hingga 8:00, kemudian menurun semula pada waktu pagi, kemudian menurun semula pada waktu pagi, kemudian menurun semula pada waktu pagi, tidur, disegerakkan sepenuhnya dengan irama glukokortikoid.
Separuh hayat dan metabolisme: Separuh-hayat dalam edaran hanyalah 7-12 minit, manakala separuh hayat suntikan intravena ACTH yang disintesis buatan (1-39) ialah 10-25 minit. Ia terutamanya teroksida dan tidak aktif secara enzimatik oleh hati, dengan sejumlah kecil dikeluarkan oleh buah pinggang. Ia boleh mengikat pelbagai protein dalam darah untuk melambatkan metabolisme.

Rembesan ACTH (1-39) dikawal dengan tepat oleh paksi adrenal pituitari hipotalamus (paksi HPA), membentuk gelung "maklum balas pengaktifan" untuk mengekalkan keseimbangan antara rembesan basal dan tindak balas tekanan.
Faktor pengaktifan huluan:
Hormon pelepas kortikotropin (CRH): dirembes oleh nukleus paraventrikular hipotalamus, faktor pengaktif teras yang mengikat reseptor CRH sel hormon adrenokortikotropik pituitari untuk menggalakkan sintesis dan pembebasan ACTH.

Fungsi fisiologi teras ACTH (1-39) adalah untuk mengikat secara khusus kepada MC2R (reseptor berganding protein G) pada membran sel korteks adrenal zona fasciculata dan zona reticulata, memulakan laluan isyarat hiliran, dan memacu sintesis hormon steroid.
Pengaktifan reseptor: ACTH (1-39) N-terminal 1-24 mengikat domain ekstraselular MC2R, mendorong perubahan konformasi dalam reseptor dan mengaktifkan protein Gs intraselular.

Pengaktifan laluan cAMP PKA: Protein Gs mengaktifkan adenylate cyclase (AC), memangkinkan ATP untuk menjana cAMP, meningkatkan kepekatan cAMP intraselular dan mengaktifkan protein kinase A (PKA).
Pengaktifan kesan hiliran: fosforilasi PKA mengaktifkan tiga sasaran utama:
Protein pengawalseliaan akut (StAR) sintesis steroid: menggalakkan pengangkutan kolesterol dari membran luar ke membran dalam mitokondria, dengan langkah mengehadkan kadar;

Sintase steroid (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) memangkinkan penukaran kolesterol kepada pregnenolone, yang seterusnya menghasilkan glukokortikoid dan androgen;
Fosforilase: menggalakkan pemecahan glikogen, menjana ATP dan NADPH, dan membekalkan tenaga dan mengurangkan kuasa untuk sintesis hormon.

ACTH (1-39) ialah faktor pengawalseliaan utama untuk sintesis dan rembesan glukokortikoid, mengekalkan rembesan kortisol basal di bawah keadaan basal dan memacu pelepasan kortisol secara besar-besaran semasa tekanan, mengekalkan homeostasis metabolik dan penyesuaian tekanan.
Penyelenggaraan rembesan asas: Kepekatan fisiologi ACTH secara berterusan merangsang korteks adrenal, mengekalkan tahap basal kortisol (8 pagi: 138-690nmol/L), memastikan metabolisme normal gula, lemak dan protein.

Lonjakan akibat tekanan: Rembesan ACTH boleh meningkat 10-20 kali ganda semasa tekanan, mendorong rembesan kortisol meningkat 5-10 kali ganda, dengan kemuncak melebihi 1700 nmol/L, memenuhi keperluan bekalan tenaga dan perencatan keradangan semasa tekanan.
Fungsi pemakanan korteks adrenal: Rangsangan jangka panjang ACTH menggalakkan percambahan dan hipertrofi fasciculus korteks adrenal dan zon retikular, mengekalkan integriti struktur dan aktiviti fungsi korteks adrenal; Apabila ACTH kekurangan, atrofi korteks adrenal dan keupayaan sintesis hormon berkurangan.

ACTH (1-39) ialah faktor permulaan utama tindak balas tekanan badan. Isyarat daripada tekanan fizikal (trauma, jangkitan, kesakitan), tekanan psikologi (kebimbangan, ketakutan, tekanan), tekanan metabolik (hipoglisemia, kelaparan), dan lain-lain dihantar melalui sistem saraf pusat ke hipotalamus, mengaktifkan paksi kortisol CRH-ACTH, memulakan tindak balas anti tekanan sistemik, dan meningkatkan keupayaan menyesuaikan diri dan kelangsungan hidup badan.

Tindak balas pantas (beberapa minit): Isyarat tekanan mencetuskan pembebasan CRH hipotalamus, dengan cepat merangsang rembesan ACTH pituitari. ACTH mencapai kelenjar adrenal melalui aliran darah, memacu pembebasan kortisol yang cepat, mencapai kemuncaknya dalam 15-30 minit, memulakan penyesuaian tekanan pelbagai sistem seperti metabolisme, keradangan, dan imuniti.

Tindak balas berterusan (beberapa jam hingga beberapa hari): Semasa tekanan kronik, ACTH dilepaskan secara berterusan dengan cara berdenyut, mengekalkan keadaan rembesan tinggi kortisol, memanjangkan masa penyesuaian tekanan, dan mengelakkan kerosakan tekanan; Pada masa yang sama menggalakkan hiperplasia korteks adrenal dan meningkatkan-toleransi tekanan jangka panjang.
Penamatan dan pemulihan tekanan: Selepas tekanan dihapuskan, kortisol menghalang rembesan CRH dan ACTH melalui maklum balas negatif, menyebabkan penurunan pesat dalam tahap ACTH. Kortisol kembali ke tahap asas, menamatkan tindak balas tekanan dan mengelakkan gangguan metabolik, penindasan imun dan kesan sampingan lain yang disebabkan oleh-kortisol tinggi jangka panjang.

ACTH (1-39) menggalakkan penggemblengan dan bekalan tenaga melalui pengaturcaraan semula metabolik pengantara kortisol, memastikan keperluan tenaga organ penting seperti otak dan jantung semasa tekanan.
Penyesuaian kepada tekanan metabolisme glukosa: Kortisol menggalakkan glukoneogenesis hepatik (penukaran asid amino, laktat, dan gliserol kepada glukosa), menghalang pengambilan glukosa tisu periferi (otot, lemak), meningkatkan gula darah, dan mengutamakan bekalan otak dan sel darah merah; Pada masa yang sama menggalakkan pecahan glikogen, membebaskan glukosa dengan cepat, dan bertindak balas kepada tekanan hipoglisemik akut.

Penyesuaian tekanan metabolisme lemak: Kortisol mengaktifkan lipase, menggalakkan penguraian lemak, membebaskan gliserol dan asid lemak bebas, gliserol digunakan untuk glukoneogenesis, dan asid lemak berfungsi sebagai sumber tenaga untuk organ seperti otot dan jantung; Pada masa yang sama menghalang sintesis lemak, mengurangkan pengumpulan lemak, dan menggerakkan rizab tenaga badan.
Penyesuaian tekanan metabolisme protein: Kortisol menggalakkan pemecahan protein otot, membebaskan asid amino untuk glukoneogenesis hepatik dan sintesis protein fasa akut; Menghalang sintesis protein otot, mengurangkan penggunaan tenaga tisu bukan penting, dan memastikan penggunaan tenaga yang cekap semasa tekanan.

ACTH( 1-39) Peptidamenghalang tindak balas keradangan yang berlebihan dan pengaktifan imun semasa tekanan melalui dua laluan kortisol yang dimediasi dan tindakan langsung, mengelakkan kerosakan keradangan dan serangan autoimun, dan mengekalkan homeostasis imun.
Anti-radang tidak langsung (kortisol pengantara): Kortisol menghalang laluan isyarat keradangan seperti NF - κ B dan MAPK, mengurangkan pembebasan faktor pro-radang seperti TNF - , IL-6 dan IL-1 ; Menghalang penyusupan dan pengaktifan sel-sel radang (neutrofil, makrofaj);

Mengurangkan sintesis mediator keradangan seperti prostaglandin dan leukotrien, dan mengurangkan kerosakan keradangan.
Penindasan imun langsung (bebas daripada kortisol): ACTH (1-39) mengikat secara langsung pada permukaan MC2R/MC4R sel imun (makrofaj, sel T, sel B), menghalang laluan NF - κ B, dan mengurangkan rembesan sitokin pro-radang; Menggalakkan apoptosis sel imun dan mengurangkan penyusupan sel radang; Menghalang percambahan dan pembezaan sel T, mengurangkan pengeluaran autoantibodi, dan mengelakkan kerosakan autoimun.