Icatibant Acetate

Angiotensin-enjin penukar enzim (ACEI) ialah ubat antihipertensi lini pertama-yang digunakan secara meluas dalam amalan klinikal, dan juga ditunjukkan untuk rawatan-infarksi miokardium, kegagalan jantung, diabetes mellitus, penyakit buah pinggang kronik dan gangguan lain. Kira-kira 35 hingga 40 juta pesakit di seluruh dunia sedang menerima terapi ACEI. Walau bagaimanapun, tindak balas buruk yang mungkin teruk wujud dalam penggunaan klinikalnya-angioedema. Walaupun kejadiannya rendah (kira-kira 0.1%~0.5%), ia mempunyai permulaan akut dan boleh melibatkan muka, bibir, laring dan bahagian lain. Edema laryngeal, khususnya, boleh menghalang saluran pernafasan dengan cepat, menyebabkan sesak nafas dan mengancam nyawa pesakit.

Patogenesis teras ACEI-angioedema yang disebabkan berkait rapat dengan metabolisme bradikinin yang tidak normal: ACEI menghalang aktiviti enzim penukar angiotensin-, yang juga berfungsi untuk merendahkan bradikinin. Perencatan ini membawa kepada peningkatan tahap bradikinin yang tidak normal dalam badan. Bradikinin yang berlebihan mengikat reseptor B₂ pada permukaan sel endothelial vaskular, mencetuskan peningkatan kebolehtelapan vaskular dan ekstravasasi plasma, dan akhirnya mengakibatkan edema tempatan. Memandangkan jenis edema ini adalah pengantara bradykinin-, antihistamin dan glukokortikoid konvensional mempunyai kesan terapeutik yang lemah, dan terdapat keperluan klinikal yang mendesak untuk ubat terapeutik yang disasarkan.

Sebagai antagonis yang sangat selektif bagi reseptor bradikinin B₂,Icatibant Acetatetepat boleh menyekat pengikatan bradikinin kepada reseptor B₂ dan menghalang kejadian dan perkembangan edema daripada punca patogenik, tanpa bergantung pada pelepasan metabolik ACEI. Oleh itu, ia mempunyai kelebihan terapeutik yang berbeza dan dijangka menjadi-ejen terapeutik barisan pertama untuk angioedema yang disebabkan oleh ACEI-, terutamanya sesuai untuk campur tangan pantas dalam tetapan kecemasan, mengisi jurang dalam rawatan sasaran tindak balas buruk ini. Selain itu, laluan suntikan subkutaneusnya yang mudah membolehkan permulaan tindakan pantas, meningkatkan lagi potensi penggunaannya dalam rawatan kecemasan.

Asma ialah penyakit radang saluran pernafasan kronik yang biasa dengan patogenesis yang kompleks, dikaitkan dengan pelbagai faktor seperti hiperresponsif saluran udara, pembebasan mediator keradangan, dan disfungsi imun. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kajian mendapati bahawa bradikinin, sebagai pengantara keradangan yang penting, memainkan peranan penting dalam patogenesis asma: tahap bradikinin dalam cecair lavage bronchoalveolar pesakit asma meningkat dengan ketara, dan kepekatannya berkorelasi positif dengan keterukan keradangan saluran pernafasan.

Bradykinin mengikat kepada reseptor B₂ pada permukaan sel otot licin saluran pernafasan, sel kelenjar dan sel radang, mencetuskan pengecutan otot licin saluran pernafasan, peningkatan rembesan mukus dan penyusupan sel radang, yang seterusnya membawa kepada penyempitan saluran pernafasan, berdehit, batuk dan gejala asma yang lain. Pada masa yang sama, ia boleh meningkatkan hiperresponsif saluran pernafasan dan memburukkan lagi penyakit berulang.

Berdasarkan mekanisme di atas, produk tersebut boleh menyekat bradykinin-tindak balas keradangan saluran udara pengantara dan hiperresponsif saluran udara melalui antagonis khusus reseptor bradykinin B₂ dan dijangka menjadi ubat tambahan baru untuk rawatan asma. Eksperimen in vitro dan kajian haiwan pada mulanya telah mengesahkan keberkesanannya: dalam model asma suntikan intravena babi,Icatibant Acetatedos-bradikinin yang dihalang secara bergantung-mengakibatkan bronkokonstriksi, mengurangkan rintangan pulmonari dan meningkatkan pematuhan paru-paru.

Percubaan klinikal terkawal fasa Ⅱ,-buta, plasebo-berbilang pusat fasa Ⅱ meneroka lebih lanjut keberkesanan produk yang disedut dalam pesakit yang menghidap asma kronik sederhana hingga teruk. Kajian itu mendaftarkan 300 pesakit asma berumur 18~65 tahun, yang dibahagikan secara rawak kepada tiga kumpulan dan menerima 900 ug, 3000 ug disedut atau plasebo tiga kali sehari selama 4 minggu. Keputusan menunjukkan bahawa indeks fungsi paru-paru (cth, isipadu hembusan paksa dalam 1 saat [FEV1], aliran hembusan puncak [PEF]) dalam kumpulan produk bertambah baik dalam-cara bergantung kepada dos.

Dalam kumpulan 3000 ug, indeks fungsi paru-paru meningkat dengan ketara sebanyak kira-kira 10% berbanding kumpulan plasebo selepas 4 minggu rawatan (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Walaupun kajian itu tidak menemui kelebihan yang ketara dalam mengurangkan skor Ujian Kawalan Asma (ACT) atau mengurangkan penggunaan ubat penyelamat, penambahbaikan dalam fungsi paru-paru menyediakan asas penting untuk aplikasinya dalam rawatan asma. Pada masa ini, penyelidikan klinikal mengenai asma masih berterusan, memfokuskan pada penerokaan nilai terapeutiknya dalam asma refraktori dan asma yang teruk, serta kesan gabungan ubat asma secara konvensional.

Sirosis hati ialah -penyakit hati peringkat akhir yang berkembang daripada pelbagai penyakit hati kronik, dengan ciri patologi teras fibrosis hepatik dan pemusnahan struktur lobulus hepatik. Ia sering disertai dengan beberapa siri komplikasi seperti hipertensi portal, pembukaan peredaran cagaran dan kekurangan hepatik, yang secara serius menjejaskan kualiti hidup dan masa kelangsungan hidup pesakit.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kajian mendapati bahawa metabolisme abnormal bahan vasoaktif seperti bradikinin memainkan peranan penting dalam kejadian dan perkembangan sirosis hati dan komplikasinya: pada pesakit dengan sirosis hati, kapasiti degradasi bradikinin berkurangan disebabkan oleh kerosakan tisu hati. Pada masa yang sama, hipertensi portal membawa kepada kesesakan usus dan fungsi penghalang usus terjejas, dan endotoksemia mengaktifkan sistem kinin-kallikrein, mengakibatkan peningkatan besar dalam pembebasan bradikinin.

Bradikinin yang berlebihan memburukkan lagi hipertensi portal, membawa kepada vasodilatasi splanknik dan peningkatan aliran darah, yang meningkatkan risiko komplikasi seperti asites dan pecah varises esofagogastrik. Sementara itu, bradykinin-tindak balas keradangan pengantara mempercepatkan proses fibrosis hepatik dan memburukkan lagi kerosakan fungsi hepatik. Di samping itu, bradykinin juga mungkin terlibat dalam kejadian kerosakan fungsi buah pinggang pada pesakit dengan sirosis hati, yang membawa kepada komplikasi yang teruk seperti sindrom hepatorenal.

Dengan secara khusus memusuhi reseptor bradikinin B₂, ia boleh mengawal tahap bradikinin dalam badan dengan berkesan dan menyekat tindak balas patologi pengantaranya, dengan itu memberi kesan positif kepada keadaan pesakit dengan sirosis hati. Pada masa ini, penyelidikan yang berkaitan tertumpu terutamanya pada eksperimen haiwan dan penerokaan klinikal awal: dalam model haiwan sirosis hati, rawatan produk mengurangkan tekanan portal dengan ketara, menurunkan aliran darah splanchnic, mengurangkan pembentukan asites, dan pada masa yang sama menghalang tindak balas keradangan hepatik dan fibrogenesis, meningkatkan fungsi hepatik dan buah pinggang.

Pemerhatian klinikal awal mendapati bahawa pada pesakit dengan sirosis hati yang rumit dengan asites, rawatan produk dengan ketara mempercepatkan resolusi asites, mengurangkan jumlah asites, dan tiada tindak balas buruk yang jelas diperhatikan.
Pada masa akan datang, dengan penyelidikan yang mendalam, ia dijangka menjadi agen terapeutik pembantu untuk komplikasi sirosis hati (contohnya, asites, hipertensi portal), memberikan idea dan kaedah baru untuk rawatan sirosis hati, terutamanya untuk pesakit yang mempunyai tindak balas yang lemah terhadap rawatan konvensional. Pada masa yang sama, kesan perencatannya pada fibrosis hepatik juga boleh memberikan sasaran terapeutik baru untuk melambatkan perkembangan sirosis hati.