Semaglutide(pautan:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) ialah ubat yang tergolong dalam kelas agonis reseptor-1 peptida seperti insulin (GLP-1 RA).
1. Struktur molekul:
Struktur molekul Semaglutide ialah polipeptida sintetik dengan 38 sisa asid amino. Ia diperoleh dengan mengubah suai struktur peptida seperti insulin semula jadi-1 (GLP-1). Dari segi struktur, Semaglutide mempunyai persamaan yang hebat dengan terminal C GLP-1, dan mempunyai berbilang pengubahsuaian sisa asid amino.
2. Formula molekul dan berat molekul:
Semaglutide mempunyai formula kimia C187H291N45O59 dan berat molekul kira-kira 4113.6 g/mol.
3. Sifat fizikal:
Ia sedikit larut dalam air dan larut dalam beberapa pelarut organik seperti metanol dan asetonitril. Keterlarutan semaglutide berubah dengan pH.
4. Sifat farmakologi:
Semaglutide ialah agonis reseptor peptida{1}} seperti insulin yang tindakan farmakologi utamanya adalah meniru tindakan GLP-1 yang dihasilkan dalam badan. Ia mengikat kepada reseptor GLP-1 untuk merangsang rembesan insulin dan menghalang pembebasan glukagon. Selain itu, semaglutide juga boleh melambatkan kadar pengosongan saluran gastrousus dan mengurangkan penyerapan makanan, seterusnya mengurangkan paras gula dalam darah. Ia juga menyekat selera makan, meningkatkan rasa kenyang, dan membantu dalam pengurusan berat badan.
5. Sifat farmakokinetik:
Sifat farmakokinetik semaglutide termasuk penyerapan, pengedaran, metabolisme dan perkumuhan. Ia cepat diserap selepas suntikan subkutaneus, dan masa untuk mencapai kepekatan plasma maksimum adalah kira-kira 5 hari. Oleh kerana sifat semaglutide yang bertindak lama, ia memberikan kesan ubat yang berterusan. Ia terutamanya dimetabolismekan oleh insulinase dan laluan metabolik lain, dan kemudian dikumuhkan oleh buah pinggang dan najis.
6. Ciri-ciri lain:
Semaglutide mempunyai kestabilan yang tinggi dan boleh disimpan dalam keadaan penyimpanan biasa. Semasa penggunaan, kestabilannya tidak terjejas oleh perubahan suhu yang sedikit, jadi penyejukan tidak diperlukan.
Semaglutide (nama dagangan: Ozempic) ialah agonis reseptor-1 peptida seperti insulin (GLP-1 RA) yang ditunjukkan untuk rawatan diabetes jenis 2. Kaedah sintetik semaglutide boleh dibahagikan kepada beberapa langkah, terutamanya termasuk sintesis fasa pepejal, sintesis fasa cecair dan langkah penulenan. Berikut adalah kaedah sintetik utama Semaglutide:
1. Sintesis fasa pepejal:
- Sintesis semaglutide biasanya bermula dengan sintesis fasa pepejal.
- Pertama, sisa asid amino pertama dialihkan pada sokongan pepejal oleh sintesis fasa pepejal.
- Kemudian, lindungi dengan kumpulan pelindung Fmoc sebelum menambah sisa asid amino seterusnya.
- Selepas setiap penambahan sisa asid amino, gunakan pelarut hidrofilik seperti karbon disulfida untuk elusi dan pembersihan.
2. Sintesis fasa cecair:
- Pelepasan rantai polipeptida daripada sokongan pepejal ke dalam fasa cecair selepas sintesis fasa pepejal selesai.
- Gunakan asid (seperti asid trifluoroacetic) atau bes (seperti n-butylamine) untuk memutuskan rantai polipeptida daripada sokongan pepejal.
- Di bawah keadaan yang sesuai, rantai polipeptida dipindahkan ke fasa cecair untuk tindak balas seterusnya.
3. Hubungan sisa asid amino:
- Penyingkiran kumpulan pelindung yang sepadan, mendedahkan kumpulan aktif sisa asid amino.
- Pautkan sisa asid amino satu demi satu menggunakan pengaktif seperti bis-(1-hydrazino)-1,3-diisopropylcarboimide.
4. Pembentukan ikatan Thioether:
- Pengenalan sisa sistein dalam rantai polipeptida.
- Gunakan keadaan tindak balas yang sesuai dan agen pengurangan (seperti triethylamine-trimercaptopropane) untuk menggalakkan pembentukan ikatan disulfida antara sistein dan asid amino lain.
5. Melindungi penyingkiran kumpulan:
- Selepas rantai polipeptida telah dipasang, kumpulan pelindung pada sisa asid amino perlu dikeluarkan.
- Kumpulan pelindung Fmoc boleh dialih keluar menggunakan keadaan berasid atau asas yang sesuai, dan kumpulan pelindung lain boleh dialih keluar.
6. Pemurnian dan pengesahan struktur:
- Pemurnian dan pengesahan struktur Semaglutide selepas selesai sintesis.
- Penucian dan pengesahan menggunakan teknik kromatografi seperti kromatografi cecair berprestasi tinggi dan teknik spektrometri jisim seperti spektrometri jisim.
Perlu diingatkan bahawa langkah-langkah yang disebutkan di atas adalah langkah utama dalam sintesis Semaglutide, dan sintesis sebenar mungkin melibatkan lebih banyak langkah dan pelarasan pertengahan. Disebabkan perlindungan paten, laluan dan syarat sintetik terperinci mungkin tidak didedahkan. Di samping itu, pembuatan komersial semaglutide biasanya dijalankan di bawah kawalan kualiti yang ketat.
Semaglutide ialah agonis reseptor peptida{1}} seperti insulin (GLP-1 RA) yang dibangunkan oleh syarikat farmaseutikal Denmark Novo Nordisk untuk rawatan diabetes jenis 2. Ia mempunyai faedah seperti menurunkan gula darah, mengurangkan berat badan, dan meningkatkan ketahanan insulin. Sejarah penemuan Semaglutide boleh dikesan kembali ke tahun 1990-an, yang akan diperkenalkan secara terperinci di bawah:
Pada awal 1990-an, pasukan penyelidik Novo Nordisk mula menyiasat kemungkinan merawat diabetes dengan meniru peptida seperti insulin-1 (GLP-1). GLP-1 ialah hormon yang dirembeskan oleh usus kecil yang menggalakkan rembesan insulin, menghalang pembebasan glukagon dan melambatkan pengosongan gastrousus. Walau bagaimanapun, kerana GLP-1 sendiri mudah terdegradasi dalam vivo, separuh hayatnya yang singkat mengehadkan penggunaannya sebagai ubat rawatan diabetes.
Untuk mengatasi separuh hayat GLP yang singkat-1 dan meningkatkan kestabilan, penyelidik di Novo Nordisk menggunakan teknik kejuruteraan genetik untuk mengubah suai urutan asid amino GLP-1 untuk menghasilkan yang lebih stabil dan tahan lama analog, agonis reseptor Peptida{5}} seperti insulin (GLP-1 RA). Kajian inovatif ini pertama kali dilaporkan pada tahun 1996.
Sepanjang beberapa tahun akan datang, pasukan penyelidik memperhalusi dan mengoptimumkan lagi GLP-1 RA ini. Mereka mencuba pelbagai kaedah, termasuk mengubah suai urutan asid amino, memperkenalkan gula dan sisa asid lemak, dan lain-lain, untuk meningkatkan aktiviti dan kestabilan ubat.
Pada tahun 2005, penyelidik Novo Nordisk mula-mula mensintesis semaglutide dan mengesahkannya sebagai GLP-1 RA yang kuat. Semaglutide mempunyai pertalian tinggi untuk reseptor GLP-1, boleh meniru kesan GLP-1, dan mempunyai kesan bertindak panjang dan boleh diberikan melalui suntikan subkutan.
Selepas itu, ujian klinikal mula menilai keberkesanan dan keselamatan semaglutide dalam rawatan pesakit diabetes jenis 2. Percubaan meliputi populasi pesakit yang berbeza dan julat dos dan membandingkannya dengan ubat diabetes yang lain.
Pada tahun 2017, Novo Nordisk menerbitkan keputusan percubaan klinikal yang penting, dengan mengatakan bahawa Semaglutide telah mencapai hasil yang luar biasa dalam rawatan diabetes jenis 2. Percubaan, yang dipanggil SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6, melibatkan kira-kira 3,000 pesakit dan membandingkan semaglutide, serta GLP-1 RA yang lain, dengan plasebo. Keputusan menunjukkan bahawa pesakit yang dirawat dengan semaglutide menunjukkan manfaat yang ketara dalam menurunkan paras gula dalam darah, mengurangkan berat badan dan meningkatkan ketahanan insulin.
Berdasarkan keputusan ujian klinikal ini, Novo Nordisk mengemukakan permohonan ubat baharu untuk Semaglutide kepada Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS pada 2017 dan telah diluluskan untuk pemasaran pada penghujung tahun 2017. Selepas itu, Semaglutide juga telah diluluskan oleh pihak lain negara dan wilayah, dan digunakan sebagai ubat barisan pertama untuk rawatan diabetes jenis 2.
Semaglutide telah menunjukkan janji di kawasan lain juga. Sebagai contoh, kajian terbaru menunjukkan bahawa dos semaglutide yang rendah juga mempunyai kesan yang baik terhadap pengurusan berat badan dan rawatan obesiti, menjadikan semaglutide sebagai ubat anti-obesiti yang berpotensi.
Secara umum, sejarah penemuan semaglutide boleh dikesan kembali ke awal 1990-an. Melalui pengubahsuaian dan pengoptimuman GLP-1, Novo Nordisk berjaya mensintesis GLP{3}} RA yang bertindak panjang dan stabil ini, dan mengesahkan keberkesanan dan keselamatannya sebagai ubat untuk rawatan diabetes jenis 2. Selepas bertahun-tahun penyelidikan dan ujian klinikal, Semaglutide telah menjadi ubat penting untuk rawatan diabetes dan obesiti.