Tianeptineadalah ubat antidepresan yang datang sebagai serbuk putih atau putih yang rasanya pahit. Ia mempunyai keterlarutan yang baik, keterlarutan dalam air ialah 7.91g/L, tetapi ia tidak larut dalam beberapa pelarut organik, seperti aseton, kloroform dan dimetil sulfoksida. Agak stabil dalam keadaan kering dan berlorek, tetapi mudah terdedah kepada pengoksidaan dan hidrolisis dalam cahaya matahari dan keadaan lembap. Ia harus disimpan dalam persekitaran yang kedap udara, gelap dan kering. Ia adalah ubat antidepresan dengan sifat fizikal yang baik. Oleh itu, adalah sangat penting untuk mengkaji sintesis dan aplikasi bahan tersebut.
Tianeptine (asid buspiranik) adalah ubat antidepresan yang memperbaiki gejala kemurungan dengan memodulasi neurotransmiter dan neuroreaktiviti. Ia boleh disediakan oleh beberapa laluan sintetik yang berbeza, yang kami terangkan secara terperinci di bawah.
1. Kaedah sintesis in situ:
Kaedah ini pada asalnya dibangunkan pada tahun 1980 oleh ahli kimia Perancis Antoine Nonclercq. Dalam kaedah ini, larutan asid benzoik (sebatian yang mudah didapati) dan tiofenekarbaldehid dicampur dan dipanaskan dengan kehadiran bes untuk membentuk asid buspironik. Tindak balas ini diperoleh melalui tindak balas penambahan asid nukleik (Tambahan Konjugat) dan tindak balas laktonisasi pada karbonil formaldehid tiofen.
Tianeptine adalah ubat yang digunakan untuk merawat kemurungan. Kaedah sintesis in situ termasuk tiga langkah berikut:
1.1. Asid phthalic bertindak balas dengan isopropanol asetal untuk membentuk diisopropil o-isopropoksibenzoat (DPA).
Persamaan tindak balas: asid phthalic campur 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoxybenzoate campur H2O*
Mula-mula, tambah asid phthalic dan isopropanol ke dalam reaktor, campurkan dengan teliti dengan mengacau dan memanaskan. Kemudian tambahkan pemangkin asetal dan penstabil, kemudian naikkan suhu tindak balas kepada 120 darjah , dan jalankan tindak balas selama 4-6 jam. Akhirnya, produk tindak balas telah disejukkan dan ditapis.
1.2. DPA bertindak balas dengan etilena oksida untuk menghasilkan 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-asid diisopropoksibenzoik (THB).
Persamaan tindak balas: diisopropyl o-isopropoxybenzoate campur etilena oksida → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-diisopropoxy phenylbenzoic acid campur 2-isopropanol
Mula-mula tambah DPA dan etilena oksida ke dalam cerek tindak balas, panaskan kepada kira-kira 80 darjah dan teruskan tindak balas selama 5-6 jam. Produk akan terbentuk secara beransur-ansur. Selepas tindak balas selesai, produk diekstrak terlebih dahulu dengan isopropanol, dan kemudian ekstrak tertakluk kepada pengekstrakan berlapis dengan bahagian air tertentu untuk mendapatkan produk THB.
1.3. Dengan adanya cyclopropanone dan 6-asid aminocaproic, THB mengalami asilasi, pengurangan karbonil dan penyahkarboksilan untuk menjana Tianeptine.
Persamaan tindak balas: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-asid diisopropoksibenzoik ditambah siklopropanon ditambah 6-asid aminocaproic ditambah H2SO4 → Tianeptine ditambah CO2 tambah H3PO4 tambah H2O
Mula-mula masukkan semua THB, cyclopropanone dan 6-asid aminocaproic ke dalam cerek tindak balas, dan tambah H2SO4 sebagai mangkin. Suhu tindak balas dinaikkan kepada 80-85 darjah C., dan masa tindak balas berterusan selama 6-8 jam sehingga tindak balas selesai sepenuhnya. Kemudian produk tindak balas disejukkan, dineutralkan, ditapis, dibasuh dan dikeringkan untuk akhirnya memperoleh produk Tianeptine dengan ketulenan tinggi.
Secara ringkasnya, kaedah sintesis in situ Tianeptine merangkumi pelbagai langkah seperti tindak balas asetal, tindak balas dan asilasi etilena oksida, pengurangan karbonil dan tindak balas dekarboksilasi. Dalam proses penyediaan sebenar, adalah perlu untuk memastikan kawalan keadaan tindak balas, penggunaan pemangkin dan penulenan produk, untuk mendapatkan produk Tianeptine berkualiti tinggi.
2. Kaedah sintesis Giacomini:
Prinsip sintesis ini adalah untuk bertindak balas 5-chloro-thiophene-2-formil chloride dengan bromoacetate untuk menghasilkan 5-chloro-2-(2-bromoethoxy)-thiophene. 5-Chloro-2-(2-bromoethoxy)thiophene kemudiannya bertindak balas dengan benzoat untuk menghasilkan etil 5-chloro-2-(2-methoxyphenyl)-butanespironate. Kompaun ini dihidrolisiskan untuk menghasilkan Tianeptine.
Kaedah sintetik Giacomini adalah sejenis laluan sintetik yang biasa digunakan Tianeptine, dan prinsip tindak balas kimianya adalah seperti berikut:
1. Dengan kehadiran asid sulfurik, 2,5-dimethylaniline bertindak balas dengan kalium perkarbonat untuk membentuk dimethylaryl ketone.
2. Tindak balas pemeluwapan Knoevenagel bagi dimethylaryl ketone dan thiadiazole di bawah pemangkinan asid sulfurik memberikan 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-tiadiazolyl-2-asid butenoik.
3. 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-asid butenoik mengalami pengurangan hidrogenasi dengan kehadiran natrium borohidrida untuk menjana Tianeptine.
Langkah-langkah sintetik:
(1) Sintesis dimetil aril keton:
(1.1) Masukkan 2,5-dimethylaniline dan kalium perkarbonat ke dalam kelalang tindak balas, tambahkan sedikit asid sulfurik dan kacau hingga sebati.
(1.2) Tambah sejumlah besar asid sulfurik dan bertindak balas selama 2 jam di bawah kawalan suhu. Suhu tindak balas hendaklah dikekalkan pada kira-kira 0 darjah hingga 5 darjah . Selepas tindak balas, mendakan hijau rumput diperoleh melalui penapisan.
(1.3) Mendakan telah ditambah kepada kloroform, dan dihablurkan semula dengan etanol untuk mendapatkan hablur putih seperti jarum. Selepas penapisan dan pengeringan, produk dimetil aril keton diperolehi.
(2) Sintesis 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolyl-2-asid butenoik:
(2.1) Tambah dimetil aril keton dan tiadiazol ke dalam sikloheksana dan kacau hingga sebati.
(2.2) Tambah sejumlah besar asid sulfurik dan bertindak balas pada 40 darjah selama 30 minit. Selepas tindak balas, disejukkan ke suhu bilik, brominasi ditambah secara berasingan, dan bertindak balas semula pada 40 darjah selama 1 jam. Selepas tindak balas selesai, lapisan natrium karbonat merah diperolehi.
(2.3) Lapisan natrium karbonat merah telah ditapis untuk mendapatkan hasil darab 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolyl-2-asid butenoik.
(3) Sintesis Tianeptine:
(3.1) Tambah 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolyl-2-asid butenoik dan natrium borohidrida ke dalam etanol dan kacau hingga sebati.
(3.2) Pada suhu bilik, diklorometana ditambahkan secara perlahan demi titis demi sedikit ke dalam larutan tindak balas di bawah kacau berterusan, dan bertindak balas selama 2 jam. Pemanasan hendaklah diteruskan semasa proses untuk memastikan kemajuan tindak balas.
(3.3) Selepas tindak balas selesai, asid hidroklorik cair ditambah setitis demi setitik ke pH 2. Lapisan organik diekstrak dengan n-heksana, dan proses pengekstrakan diulang beberapa kali untuk menghilangkan kekotoran. Kemudian, pelarut dikeluarkan melalui penapisan untuk mendapatkan produk Tianeptine.
3. Laluan Lundbeck:
Bahan permulaan laluan Lundbeck ialah 2-(4-fluorophenyl)asid propanoik, yang disintesis melalui reaksi asilasi dan penyusunan semula kepada 5-metil-2-(4- fluorophenyl)-4-fenil -Etil 4,5-dihydrothiophene-3-karboksilat. Seterusnya, etil karboksilat ini dihidrogenkan untuk menghasilkan etil 5-metil-2-(4-fluorofenil)-4-fenil-4,5-dihydrothiophene{{16 }}hidroksiasetat. Etil glikolat ini mengalami kitaran dalam keadaan beralkali untuk menghasilkan Tianeptine.
4. Alexander McClay Williams:
Kaedah ini berdasarkan tindak balas karbonilasi. Pertama, 1,4-butanediol dipropionate dan 3-amino-5-bromothiophene menjalani tindak balas pemeluwapan dengan kehadiran DMF. Seterusnya, sebatian yang diperoleh selepas penyahlindungan diasilasi dengan asid benzoik dengan kehadiran kalium karbonat. Akhirnya, produk ini menjalani hidrolisis dan laktonisasi di bawah keadaan alkali untuk menghasilkan Tianeptine.
5. Kaedah sintesis Rao S. Rapaka:
Dalam kaedah ini, 5-bromo-2-tiofen oren bertindak balas dengan sulfonil klorida untuk menghasilkan 5-bromo-2-sulfonil klorothiofen. Kompaun ini kemudiannya bertindak balas dengan asid benzoik dalam DMF untuk memberikan 5-benzoyloxy-2-sulfonilchlorothiophene. Ia kemudiannya bertindak balas dengan ethylenediamine pada suhu tinggi untuk membentuk garam natrium Tianeptine.
ringkaskan:
Tianeptine adalah ubat antidepresan yang kuat yang digunakan secara meluas di seluruh dunia. Lima kaedah sintetik yang diperkenalkan di atas mempunyai sumber perantaraan dan keadaan tindak balas yang berbeza, masing-masing mempunyai kelebihan dan keburukan tersendiri. Antaranya, kaedah sintesis in-situ mempunyai tindak balas yang mudah dan bahan mentah yang mudah diperoleh; kualiti pertengahan laluan Lundbeck agak tinggi, hasil rendah, dan sejumlah besar sisa dihasilkan; kesukaran utama laluan sintesis Alexander McClay Williams terletak pada tindak balas beberapa langkah; kaedah sintesis Rao S. Rapaka Kualiti perantaraan adalah lebih tinggi dan memerlukan penyediaan yang teliti, manakala kaedah Giaco Mni lebih rumit, tetapi boleh memperoleh hasil yang lebih tinggi.