Serbuk kabergolin, juga dikenali sebagai Dostinex (R), ialah bahan serbuk putih hingga putih. Takat lebur adalah antara 102 dan 104 darjah . Ia juga merupakan agonis reseptor dopamin dengan ciri kuat,-tahan lama dan terpilih. Ia mempunyai pertalian tinggi untuk reseptor dopamin D2 dan berfungsi dengan merangsang reseptor dopamin D2, dengan itu menghalang rembesan prolaktin oleh kelenjar pituitari anterior dan mengurangkan tahap prolaktin dalam darah. Ia digunakan terutamanya untuk merawat gangguan yang berkaitan dengan hiperprolaktinemia, serta untuk menguruskan gejala sindrom Parkinson. Ia boleh digunakan sebagai monoterapi untuk pengurusan gejala awal atau sebagai ubat tambahan untuk rawatan levodopa pada peringkat akhir penyakit.
|
|
|
|
Formula Kimia |
C26H37N5O2 |
|
Misa tepat |
451.29 |
|
Berat Molekul |
451.62 |
|
m/z |
451.29(100.0%),452.30(28.1%),453.30(2.7%),452.29(1.8%),453.30(1.1%) |
|
Analisis Unsur |
C,69.15;H,8.26:N,15.51;O,7.09 |
Ia tidak larut dalam air, larut dalam etanol atau kloroform, dan mempunyai higroskopisitas. Ia harus disimpan pada 2-8 darjah untuk mengelakkan sentuhan dengan oksidan kuat, bes kuat, agen penurunan kuat, dan asid kuat yang boleh menyebabkannya merosot.
Cabergoline ialah terbitan alkaloid ergot, yang bertindak sebagai-agonis reseptor dopamin bertindak panjang. Mekanisme tindakan terasnya adalah untuk merangsang reseptor dopamin D2 secara selektif, menghalang rembesan prolaktin dalam kelenjar pituitari anterior, dan mempunyai kesan pengujaan yang lemah pada reseptor D1.
Bidang perubatan manusia: terapi berbilang-daripada endokrin kepada sistem saraf
1. Hiperprolaktinemia dan penyakit berkaitan
Petunjuk teras:
Serbuk kabergolinadalah ubat pilihan untuk merawat hiperprolaktinemia, terutamanya untuk pesakit dengan prolaktinoma pituitari. Ia mengurangkan tahap prolaktin serum dengan ketara dengan merangsang reseptor D2 secara berterusan, menghalang rembesan prolaktin sehingga dua minggu. Data klinikal menunjukkan bahawa rawatan boleh memulihkan tahap prolaktin normal dalam 83% pesakit dan memulihkan kitaran ovulasi dalam 72%, yang jauh lebih baik daripada bromocriptine ubat tradisional (52% dan 58%). Bagi pesakit prolaktinoma, cabergoline bukan sahaja mengawal rembesan hormon tetapi juga mengurangkan jumlah tumor dan tekanan pada tisu sekeliling.
Melegakan gejala dan pemulihan fungsi pembiakan:
Hiperprolaktinemia sering membawa kepada gangguan haid, amenorea, galactorrhea, dan ketidaksuburan pada wanita, manakala lelaki mengalami penurunan libido, perkembangan payudara, dan ketidaksuburan. Dengan mengurangkan tahap prolaktin, adalah mungkin untuk mengurangkan gejala seperti kelembutan payudara dan galactorrhea dengan berkesan, dan memulihkan kitaran haid dan fungsi pembiakan. Sebagai contoh, dalam kajian yang dijalankan di Hospital Pertama Shijiazhuang City, penurunan paras prolaktin serum pesakit yang dirawat dengan cabergoline pada 1, 3, dan 6 bulan selepas rawatan adalah jauh lebih tinggi daripada pesakit yang dirawat dengan bromocriptine, dan kadar kejayaan kehamilan adalah lebih tinggi.
Pengurusan kesihatan jangka panjang:
Hiperprolaktinemia jangka panjang boleh menghalang rembesan hormon dan membawa kepada osteoporosis. Melaraskan tahap hormon boleh membantu mencegah osteoporosis dan meningkatkan-prognosis jangka panjang untuk pesakit. Semasa tempoh rawatan, pemantauan tetap tahap prolaktin dan perubahan dalam adenoma pituitari diperlukan, biasanya dengan pemeriksaan pengimejan dijalankan setiap 2-3 tahun. Pesakit tanpa gejala mungkin mempunyai selang masa susulan yang panjang.
2. Penyakit Parkinson dan gangguan pergerakan
Terapi ubat tunggal dan terapi gabungan:
Digunakan untuk rawatan Penyakit Parkinson, ia boleh digunakan sebagai monoterapi atau digabungkan dengan levodopa. Ia meningkatkan kesan dopaminergik sistem saraf pusat, mengurangkan dos dan turun naik levodopa (seperti "fenomena akhir dos" dan keadaan "hidup/mati").
Penyelidikan telah menunjukkan bahawa rawatan gabungan dengan levodopa boleh mengurangkan dengan ketara permintaan untuk levodopa sebanyak 18%, memanjangkan masa keadaan "hidup", dan meningkatkan keupayaan hidup harian pesakit dan skor senaman.
Intervensi awal dan rawatan lanjutan:
Sesetengah pakar neurologi menggunakannya untuk rawatan awal penyakit Parkinson untuk menangguhkan penggunaan levodopa.
Yang lain menggunakannya sebagai alternatif apabila levodopa menjadi tidak berkesan atau tidak bertoleransi. Sifatnya yang-tahan lama (separuh-hidup kira-kira 6 jam) dan -keperluan dos yang rendah (biasanya dua kali seminggu) meningkatkan pematuhan pesakit, menjadikannya amat sesuai untuk pesakit warga emas.
Penambahbaikan gejala motor:
Ia boleh mengurangkan gejala teras penyakit Parkinson, seperti gegaran, kekakuan, dan bradykinesia. Ia meningkatkan fungsi laluan nigrostriatal dan meningkatkan kawalan motor dengan merangsang reseptor dopamin.
Pemerhatian klinikal telah menunjukkan bahawa fleksibiliti senaman pesakit meningkat dengan ketara selepas ubat, dan kebolehan hidup harian mereka (seperti berpakaian dan makan) bertambah baik.
3. Rawatan adjuvant kanser payudara
Mekanisme tindakan yang berpotensi:
Pengaktifan daripadaserbuk cabergolinepada reseptor dopamin boleh menghalang pertumbuhan beberapa sel kanser payudara dan menggalakkan apoptosis mereka. Walaupun bukti tidak mencukupi pada masa ini, aplikasi eksperimen menunjukkan bahawa ia mempunyai kesan tertentu pada sesetengah pesakit kanser payudara positif reseptor hormon, yang mungkin memainkan peranan dengan mengawal selia laluan isyarat berkaitan prolaktin.
Status permohonan klinikal semasa:
Dalam rawatan kanser payudara, ia masih dalam peringkat penerokaan, dan tanda-tandanya harus dikawal dengan ketat. Biasanya digunakan untuk terapi adjuvant, ia perlu digabungkan dengan terapi lain (seperti pembedahan, kemoterapi) di bawah bimbingan doktor profesional, dan dipantau dengan teliti untuk keberkesanan dan tindak balas yang merugikan.
4. Kegunaan lain yang berpotensi
Pemulangan susu dan perencatan laktasi
Boleh digunakan untuk pemulangan susu, tetapi tidak disyorkan untuk kegunaan rutin untuk menghalang penyusuan fisiologi. Ia mengurangkan pengeluaran susu dengan menghalang rembesan prolaktin, tetapi perhatian harus diberikan kepada kawalan dos (biasanya tidak lebih daripada 1mg setiap dos) untuk mengelakkan perencatan berlebihan yang membawa kepada atrofi payudara atau ketidakseimbangan hormon.
Peraturan mental dan saraf
Sesetengah kajian mencadangkan bahawa ia mungkin mempunyai kesan terapeutik pembantu pada gangguan mental dan neurologi seperti neurasthenia dan gangguan kecemasan, tetapi mekanismenya masih tidak jelas dan memerlukan pengesahan lanjut. Pada masa ini, aplikasi klinikal masih tertumpu terutamanya pada penyakit endokrin dan saraf.
Perubatan Haiwan: Pengurusan Pembiakan dan Penamatan Kehamilan
1. Pengurusan pembiakan anjing
Mendorong/menyegerakkan estrus:
Boleh digunakan untuk mendorong dan menyegerakkan estrus pada anjing, menggalakkan perkembangan folikel dan ovulasi dengan mengawal fungsi paksi gonad hipotalamus pituitari. Penggunaan biasa ialah pemberian oral 5 μg/kg sekali sehari selama 4-25 hari, yang boleh meningkatkan kadar estrus dengan ketara dan memudahkan pembiakan berpusat.
Terapi pseudopregnancy:
Bagi anjing Kehamilan Palsu, menghalang rembesan prolaktin boleh mengurangkan pembengkakan payudara, penyusuan, dan keabnormalan tingkah laku seperti bersarang dan melindungi anak. Penggunaannya ialah pemberian oral 5 μg/kg sekali sehari selama 5-10 hari berturut-turut. Untuk simptom yang teruk, suntikan subkutaneus boleh diberikan dalam kombinasi dengan ubat lain.
2. Penamatan kehamilan dan pengguguran
Pengguguran anjing dan kucing
Boleh digunakan sebagai ubat pengguguran untuk anjing atau kucing, dengan menghalang fungsi corpus luteum dan menggalakkan penangkapan embrio. Selepas 30 hari mengawan, pemberian oral 5 μ g/kg, sekali setiap 24 jam, digabungkan dengan clopidogrel (5 μ g/kg, suntikan subkutaneus, sekali setiap 48 jam) boleh meningkatkan kadar kejayaan keguguran.
Penindasan laktasi selepas bersalin
Penggunaan selepas bersalinserbuk cabergolineboleh menghalang rembesan payudara, tetapi pemantauan rapi perubahan tekanan darah adalah perlu untuk mengelakkan risiko hipotensi. Adalah disyorkan untuk mengambil ubat sekurang-kurangnya 4 jam selepas bersalin dan selepas tanda-tanda vital yang stabil. Dos hendaklah diselaraskan mengikut keperluan individu.
Panduan ubat
Apabila mengambil ubat, perlu mengikuti nasihat dan bimbingan doktor, mengawal dos dan kursus rawatan dengan ketat. Bagi populasi tertentu, seperti wanita hamil, wanita menyusu, dan kanak-kanak, berhati-hati harus diambil semasa menggunakan dan garis panduan ubat yang berkaitan harus diikuti.
Penyimpanan ubat
Simpan dalam persekitaran suhu yang sesuai, adalah disyorkan untuk menyimpan pada suhu 20 darjah ~ 25 darjah untuk mengelakkan pendedahan dadah terlalu tinggi atau terlalu rendah, yang boleh mengurangkan kestabilan dan keberkesanannya.
Interaksi dadah
Antagonis dopamin seperti metoclopramide atau phenothiazine boleh mengurangkan keberkesanannya dan harus dielakkan untuk kegunaan serentak. Mereka juga mempunyai kesan menurunkan tekanan darah, tetapi jika digunakan bersama dengan ubat antihipertensi yang lain, ia boleh membawa kepada kesan tambahan dalam menurunkan tekanan darah.
Keperluan rawatan Parkinson
Dengan kemajuan teknologi diagnostik untuk prolaktinoma, permintaan untuk ubat-ubatan yang boleh mengawal tahap prolaktin secara berkesan akan terus meningkat. Sebagai ubat yang berkesan untuk merawat prolaktinoma, permintaan pasarannya juga akan berkembang dengan sewajarnya.
Keperluan rawatan untuk prolaktinoma
Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif kronik yang pada masa ini tiada penawarnya. Ia boleh meningkatkan fungsi motor dan kualiti hidup pesakit penyakit Parkinson dengan merangsang reseptor dopamin, jadi prospek pasarannya adalah luas.
Petunjuk dan keperluan lain
Selain prolaktinoma dan penyakit Parkinson, ia juga sedang dikaji untuk rawatan penyakit lain seperti kemandulan dan lesi payudara. Petunjuk baharu ini akan meluaskan lagi ruang pasaran.
Proses sintetik yang lazim untukserbuk cabergolinedibahagikan kepada laluan makmal klasik dan laluan perindustrian yang lebih baik, kedua-duanya berpusat pada pengubahsuaian perancah ergoline, pembinaan rantai sisi, dan transformasi tepat kumpulan berfungsi.
Laluan Sintetik Klasik
Laluan sintetik klasik menggunakan metil 6-nordihydrolysergate sebagai bahan permulaan. Menampilkan prosedur yang mudah, ia sesuai untuk penyediaan makmal berskala kecil.
Langkah pertama melibatkan N-alkilasi pada kedudukan 6-: propargil bromida mengalami penggantian nukleofilik pada amina sekunder pada kedudukan 6 perancah ergolin untuk menghasilkan perantaraan metil 6-propargilergolinat. Untuk mengelakkan degradasi cincin indole, Pd/C diguna pakai sebagai mangkin penghidrogenan dengan kuinolin bertindak sebagai perencat mangkin. Di bawah keadaan yang sederhana, alkuna dikurangkan secara selektif untuk memperoleh perantaraan tergantikan 6-allil utama, mengelakkan tindak balas sampingan yang timbul daripada pengurangan berlebihan ikatan berganda.
Selepas itu, transamidasi dijalankan. Perantara bertindak balas dengan N,N-dimetil-1,3-propanediamine di bawah keadaan lengai kontang untuk membentuk perantaraan amida teras N-[3-(dimethylamino)propil]-6-allylergoline-8 -karboxamide. Akhir sekali, tindak balas penambahan antara perantaraan dan etil isosianat ini membina gugusan acylurea tak simetri bagi molekul.
Kabergolin mentah diperolehi selepas pengasingan mudah. Laluan ini mempunyai kelemahan yang jelas: etil isosianat mempamerkan ketoksikan yang tinggi, dan selektiviti tindak balas yang lemah mudah membawa kepada isomer kiral dan kekotoran bis-asilurea, menimbulkan kesukaran pemisahan yang besar. Oleh itu, ia gagal memenuhi keperluan pembuatan industri.
Laluan Sintetik Perindustrian yang Diperbaiki
Untuk menangani kekurangan laluan klasik, pendekatan perindustrian yang dominan menggantikan prosedur isosianat dengan kaedah dua-fenil kloroformat-ethylamine, dengan ketara meningkatkan keselamatan proses dan selektiviti untuk pengeluaran-berskala. Menggunakan perantaraan amida yang disebut di atas sebagai substrat, proses mula-mula bertindak balas substrat dengan fenil kloroformat dalam sistem suhu rendah-beralkali lemah untuk membentuk perantaraan fenil karbamat yang sangat aktif, yang mencapai pengaktifan sasaran tapak amino yang ditetapkan.
Aminolisis-suhu rendah dengan etilamina kemudian membina rangka kerja acylurea tidak simetri secara berarah, dengan berkesan menekan epimerisasi perancah induk yang disebabkan oleh suhu tinggi.
Proses pembuatan-tinggi menggabungkan jujukan perlindungan–penyahlindungan Boc. Nitrogen reaktif pada gelang indole pertama kali dilindungi dengan tert-butoxycarbonyl untuk menyekat tindak balas sampingan yang tidak diingini.
Setelah selesai pembinaan acylurea, asid hidroklorik cair digunakan untuk mengeluarkan kumpulan pelindung pada suhu rendah. Strategi ini dengan ketara mengurangkan pembentukan kekotoran dan meningkatkan ketulenan optik produk. Satu-satunya kelemahan ialah penambahan dua langkah tindak balas, yang secara sederhana merendahkan hasil keseluruhan; parameter tindak balas yang dioptimumkan diperlukan untuk mencapai keseimbangan antara ketulenan dan hasil.
Kawalan Cabaran Proses Sintetik Utama
Pemeliharaan konfigurasi kiral berdiri sebagai cabaran teras. Pusat kiral pada kedudukan 8 ergolin mempunyai kestabilan yang rendah dan terdedah kepada epimerisasi.
Sehubungan itu, semua tindak balas memerlukan kawalan suhu yang ketat, pengecualian cahaya, dan pelarut lengai kontang, dengan pemantauan berterusan HPLC tahap isomer sepanjang proses.
Sementara itu, rantai sisi 6-allil adalah sensitif kepada asid kuat dan persekitaran pengoksidaan yang kuat, yang boleh mencetuskan penghijrahan ikatan berganda dan pengisomeran.
Tekanan hidrogen dan pemuatan mangkin dalam penghidrogenan mesti dikawal dengan tepat. Tambahan pula, pelbagai atom nitrogen reaktif wujud dalam molekul. Mengawal nisbah suapan dan mengguna pakai strategi pengaktifan berurutan membolehkan tindak balas keutamaan di tapak sasaran dan menghalang penjanaan produk sampingan.
Pemurnian Produk dan Ringkasan Proses
Selepas tindak balas selesai, produk mentah diperoleh melalui pencucian air, pengekstrakan air garam dan kepekatan fasa organik. Kromatografi lajur gel silika digunakan untuk penulenan makmal, manakala pengeluaran perindustrian menggunakan toluena-n-heptana anti-penghabluran pelarut.
Berbilang kitaran penghabluran semula memberikan-bahan farmaseutikal aktif (API) ketulenan tinggi. Secara ikhtisar, laluan klasik menampilkan operasi mudah namun mengalami kekotoran yang banyak dan keselamatan yang lemah, dan hanya terpakai untuk ujian-skala makmal.
Kaedah dua-langkah yang dioptimumkan beroperasi dalam keadaan sederhana dengan selektiviti tinggi dan mewakili teknologi perindustrian yang dominan pada masa ini. Proses pengoptimuman tambahan-kumpulan-perlindungan membolehkan pengeluaran produk ketulenan ultra-tinggi-untuk memenuhi-permintaan pembuatan farmaseutikal tinggi.
Sifat Fisikokimia
Cabergoline ialah serbuk hablur putih kepada{0}}putih pada suhu persekitaran. Ia boleh dikatakan tidak larut dalam air, manakala mudah larut dalam pelarut organik seperti etanol dan diklorometana. Molekul itu mengandungi berbilang pusat kiral dan mempamerkan isomerisme optik; bentuk farmaseutikal sepadan dengan enansiomer tunggal. Ia sensitif kepada cahaya dan oksigen, oleh itu penyimpanan di bawah-kalis cahaya dan keadaan tertutup rapat diperlukan. Ia mempunyai julat lebur yang stabil, dan bentuk kristalnya secara langsung memberi kesan kepada prestasi pembubaran formulasi farmaseutikal.
Ciri-ciri Farmakologi
Produk ini ialah agonis reseptor D₂ dopamin selektif-bertindak panjang dengan pertalian yang boleh diabaikan untuk reseptor D₁. Ia mempunyai separuh hayat-yang berpanjangan, dan satu dos memberikan kesan terapeutik yang bertahan selama beberapa hari dengan menghalang rembesan prolaktin pituitari secara berterusan. Penyerapan oral adalah menggalakkan, namun metabolisme-laluan pertama yang ketara berlaku, yang membawa kepada kebolehubahan antara individu dalam bioavailabiliti.
Profil Kestabilan dan Keserasian
Kestabilan optimum dicapai dalam keadaan pH neutral. Hidrolisis ikatan acylurea dan epimerisasi di pusat kiral C-8 mudah berlaku dalam keadaan berasid kuat atau beralkali kuat. Kewujudan bersama dengan agen pengoksidaan yang kuat harus dielakkan. Ia biasanya dirumuskan sebagai tablet untuk mengelakkan penyimpanan berpanjangan dalam larutan akueus. Metabolisme hepatik membentuk laluan penyingkiran utama, dan hanya sebahagian kecil daripada ubat induk dikeluarkan melalui air kencing. Pelarasan dos dengan berhati-hati adalah perlu untuk pesakit yang mengalami gangguan hepatik.
Soalan Lazim
Apakah kegunaan ubat cabergoline?
+
-
Cabergoline digunakanuntuk merawat pelbagai jenis masalah perubatan yang berlaku apabila terlalu banyak hormon prolaktin dihasilkan. Ia boleh digunakan untuk merawat masalah haid tertentu, masalah kesuburan lelaki dan wanita, dan prolaktinoma pituitari (tumor kelenjar pituitari).
Bilakah masa terbaik untuk mengambil cabergoline?
+
-
Cabergoline ialah ubat-bertindak panjang, biasanya diambilsekali atau dua kali seminggu. Cabergoline boleh membuat anda berasa sedikit pening, atau menyebabkan loya atau sakit kepala. Kesan sampingan-mungkin dikurangkan jika anda mengambil cabergoline bersama makanan, atau perkara terakhir pada waktu malam sebelum tidur.
Apakah mekanisme tindakan cabergoline?
+
-
Cabergoline ialah agonis reseptor dopamin{0}}bertindak panjang dengan pertalian tinggi untuk reseptor D2. Keputusan kajian in vitro menunjukkan bahawa cabergolinememberikan kesan perencatan langsung pada rembesan prolaktin oleh lactotrophs pituitari tikus. Cabergoline menurunkan tahap prolaktin serum dalam tikus reserpinized.
Apakah yang dilakukan oleh cabergoline untuk kesuburan?
+
-
Oleh kerana hiperprolaktinaemia adalah punca utama ketidaksuburan pada wanita, cabergoline dan agonis dopamin lain sering diresepkan untukmengurangkan tahap prolaktin dan memulihkan haid yang normal. Mereka biasanya dihentikan sejurus selepas pesakit hamil.
Cool tags: serbuk cabergoline cas 81409-90-7, pembekal, pengilang, kilang, borong, beli, harga, pukal, untuk dijual