Gimeracil cas 103766-25-2

(1) Rawatan tumor gastrousus
Kanser Gastrik: Sebagai komponen teras Tegio Capsule (TS -1), Gemostat digabungkan dengan tegafur dan ateiracile digunakan untuk rawatan lini pertama kanser gastrik lanjutan. Percubaan JCOG9912 menunjukkan bahawa masa survival median kumpulan TEGIO adalah 12.5 bulan, yang lebih baik daripada 10.1 bulan kumpulan monoterapi 5-.
Kanser Colorectal: Sebagai modulator DPD dalam rejimen Folfoxiri, digabungkan dengan irinotecan dan oxaliplatin, kajian fasa III telah menunjukkan kadar tindak balas objektif (ORR) sebanyak 65%, iaitu 18% lebih tinggi daripada rejimen tradisional.

(2) Penggunaan kanser pankreas
Dalam terapi gabungan gemcitabine dan tigio (terapi GS), gemcitabine meningkatkan kesan sinergi dengan mengekalkan kepekatan berkesan 5- Fu. Kajian gest Jepun mengesahkan bahawa kadar survival tahun 1- kanser pankreas lanjutan tempatan meningkat dari 42% hingga 63%.
(3) Penjelajahan tumor pepejal lain
Dalam ujian klinikal fasa II kanser payudara dan kanser paru-paru sel kecil, gemcitabine yang digabungkan dengan capecitabine menunjukkan kadar kawalan penyakit (DCR) sebanyak 72%, terutama bagi pesakit yang mempunyai aktiviti DPD yang tinggi.

(1) Reka Bentuk Kolaboratif Kapsul Tigio
Tigafur (ft): Sebagai prodrug 5- fu, ia ditukar menjadi bahan aktif di bawah tindakan hati mikrosomal CYP2A6.
OXO: Diedarkan dalam mukosa usus, secara selektif menghalang fosforibosiltransferase orotate (OPRT) dan mengurangkan ketoksikan usus.
Jimost: Mengekalkan plasma {{0}} kepekatan FU melalui perencatan DPD, mencapai keseimbangan antara keberkesanan dan ketoksikan dengan tiga nisbah molar komponen 1: 0.4: 1.

(2) Contoh protokol kemoterapi kombinasi
S -1+ cisplatin (SP regimen): Dalam kemoterapi neoadjuvant untuk kanser gastrik, ORR mencapai 58% dan kadar tindak balas lengkap patologi (PCR) adalah 12%, jauh lebih baik daripada rejimen ECF.
S -1+ paclitaxel: Untuk kanser gastrik negatif HER2, median perkembangan median survival (PFS) yang dilaporkan dalam kajian fasa I/II adalah 6.8 bulan, yang lebih baik daripada 4.2 bulan monoterapi paclitaxel.
(3) Strategi penghantaran dadah individu
Meramalkan aktiviti enzim dengan mengesan polimorfisme gen DPD (seperti jenis 2A/2A) pada pesakit, dan membimbing pelarasan dos giemster. Eksperimen UMIN000002345 menunjukkan bahawa kejadian ketoksikan gred III-IV dalam kumpulan genotip menurun dari 42% hingga 23%.

Rawatan tumor tua
Bagi pesakit yang berumur 75 tahun ke atas, dos TEGIO diselaraskan kepada tawaran 40mg/m ², dan gimostat mengimbangi kelembapan metabolik dengan memanjangkan masa tindakan 5- fu. Kajian JGCOG1213 mengesahkan bahawa keberkesanan rejimen ini bersamaan dengan dos standard pada pesakit tua dengan kanser gastrik maju, tetapi kejadian neutropenia dikurangkan sebanyak 15%.

Aplikasi Terapi Penukaran
Dalam metastasis hati kanser kolorektal, gabungan tegio dan bevacizumab digunakan sebagai rejimen kemoterapi translasi, sementara Gismost menggalakkan regresi tumor dengan mengekalkan pendedahan dadah. Kajian retrospektif menunjukkan bahawa kadar reseksi R 0 meningkat dari 18% hingga 34%.
Nilai penjagaan paliatif
Untuk kanser esophageal yang maju, TEGIO dapat meningkatkan kesukaran menelan dan meningkatkan kualiti skor hidup (EORTC QLQ-OES18) dengan 27 mata, yang lebih tinggi daripada rawatan sokongan yang optimum.

Templat reka bentuk prodrug baru
Membangunkan molekul prodrug dual fungsional dengan menggunakan sifat penghambatan DPDGimeracil. Sebagai contoh, dengan menghubungkan Giemster dengan inhibitor topoisomerase melalui penghubung yang boleh dibersihkan, pelepasan dadah responsif mikro -tumor boleh dicapai.
Sistem Penyampaian Dadah Nano
Co memuatkan gimostat dan 5- fu ke nanopartikel silika mesoporous (MSN) meningkatkan tumor yang menyasarkan melalui kesan EPR. Eksperimen haiwan menunjukkan bahawa kepekatan dadah di tapak tumor meningkat sebanyak 6.8 kali, dan paras penunjuk kardiotoksik Troponin I menurun sebanyak 45%.

Eksplorasi Terapi Kombinasi Imun
Jimost meningkatkan polarisasi M1 tumor yang berkaitan makrofag (TAMS) dengan memanjangkan masa tindakan 5- Fu, dan apabila digabungkan dengan inhibitor PD -1, ia dapat meningkatkan penyusupan limfosit s sitotoksik. Model pramatang menunjukkan bahawa kadar perencatan pertumbuhan tumor kumpulan gabungan mencapai 78%, iaitu 42% lebih tinggi daripada kumpulan monoterapi.

Penyelidikan Antiviral
Eksperimen in vitro mendapati bahawa gemostat mempunyai kesan penghambatan pada virus Zika (ZIKV) polimerase NS5, dengan kepekatan perencatan maksimum (IC50) sebanyak 12.7 μ m, dan menunjukkan kesan antivirus sinergistik apabila digabungkan dengan sofosbuvir.
Penerokaan aktiviti antibakteria
Untuk Staphylococcus aureus yang tahan dadah, gimostat memberi kesan antibakteria dengan menghalang sintesis dihydropteroate (DHPS), dengan nilai mikrofon 64 μ g/ml. Walaupun lebih tinggi daripada kepekatan ubat klinikal, ia memberikan sasaran baru untuk pengoptimuman struktur.

Penyelidikan mengenai penyakit neurodegeneratif
Kajian awal telah menunjukkan bahawa Gemostat boleh menyeberangi halangan darah-otak dan meningkatkan fungsi kognitif dalam tikus model penyakit Alzheimer dengan mengawal metabolisme thymine. Mekanisme khusus masih disiasat.

Rawatan Perioperatif Kanser Gastrik (Percubaan JCOG1301)
Penyelesaian: CEIO 80mg/m ² bid d 1-14+ cisplatin 60mg/m ² d8q3w x 3 kitaran
Keputusan: R 0 Kadar reseksi adalah 83%, 3- tahun DFS tahun adalah 62%, dan dibandingkan dengan kumpulan kemoterapi adjuvant pasca operasi, ia meningkat sebanyak 11%
Pengurusan Ketoksikan: Dengan menyesuaikan dos giemster, ketoksikan hematologi gred III atau ke atas dikurangkan dari 52% hingga 38%
Terapi penukaran untuk metastasis hati kanser kolorektal (kajian OPUS)
Penyelesaian: folfoxiri (irinotecan+oxaliplatin+fluorouracil)+bidaan 9mg gemcitabine

Keputusan: Kadar tindak balas objektif (ORR) metastasis hati adalah 69%, r 0 kadar reseksi adalah 34%, dan OS median adalah 33 bulan

Titik Inovasi: Duta Jimos memanjangkan tempoh tindakan 5- Fu hingga 48 jam, meningkatkan kesan sinergi dengan oxaliplatin

Terapi neoadjuvant untuk kanser pankreas (preopanc -1 percubaan)
Skim: Gemcitabine 1000mg/m ² d1,8, 15+ TEGIO 30mg/m ² bid d 1-28 Q4w × 3 kitaran
Keputusan: Kadar reseksi R 0 adalah 42%, yang lebih tinggi 18% daripada kumpulan pembedahan mudah, dan OS median dipanjangkan sebanyak 6.3 bulan
Mekanisme: Gemcitabine meningkatkan kesan kerosakan DNA gemcitabine dengan mengekalkan kepekatan 5- Fu dalam tisu tumor

Standard pelarasan dos
Kekurangan Renal: Apabila kadar pelepasan kreatinin kurang daripada 50ml/min, dos tegio dikurangkan sebanyak 20%
Disfungsi hati: Pesakit Kelas B Pugh Kanak -kanak dengan kenaikan 35% dalam Gimostat AUC memerlukan pemantauan yang rapat
Strategi pencegahan dan kawalan ketoksikan

Ketoksikan Hematologi: Pentadbiran Prophylactic G-CSF (PEG RHG CSF 6mg D2) dapat mengurangkan kejadian neutropenia gred IV dari 32% hingga 8%
Reaksi Gastrointestinal: Digabungkan dengan rejimen antiemetik triple Aripipitan, kejadian CINV menurun dari 68% hingga 41%
Interaksi dadah
Inhibitor CYP2A6 (seperti ciprofloxacin): Meningkatkan penukaran tegafur dan memerlukan pemantauan 5- fu ketoksikan yang berkaitan
Penambah fluorouracil (seperti methotrexate): boleh memburukkan keradangan mukosa, dan urutan pentadbiran perlu diselaraskan

Pembangunan biomarker
Mewujudkan kit pengesanan cepat untuk aktiviti DPD, berdasarkan nisbah uracil/dihydrouracil dalam air kencing pesakit untuk membimbing ubat yang diperibadikan. Pada masa ini, produk prototaip telah memasuki peringkat percubaan klinikal.
Sistem Penyampaian Dadah Pintar
Membangunkan nanopartikel sensitif pH dan menggunakan kecerunan pH mikro -tumor untuk mencapai pembebasan gemcitabine yang diprogramkan di tapak tumor. Eksperimen haiwan telah menunjukkan nisbah kepekatan dadah tumor/plasma 12: 1.

Penggunaan biologi sintetik
Membina sel -sel sel tumor kekurangan DPD melalui teknologi penyuntingan gen dan mengkaji kesan pembantuGimeracilDalam meningkatkan terapi sel Car-T. Eksperimen in vitro menunjukkan peningkatan 2. 3- dalam kecekapan membunuh tumor.