6-O-Benzylguanine(BG) ialah bahan kimia penting, iaitu pepejal serbuk putih dengan struktur kristal yang agak stabil. Formula molekul ialah C12H11N5O, dan nombor CAS ialah 19916-73-5. Ia mempunyai keterlarutan tertentu dalam metanol, dengan keterlarutan 20 mg/mL. Di samping itu, ia larut dalam DMF (N, N-dimethylformamide) tetapi tidak larut dalam air. Ia mempunyai pelbagai aplikasi dalam bidang perubatan dan biokimia. Ia adalah analog guanin dan perencat enzim pembaikan DNA O6 alkil guanin DNA alkil transferase (MGMT/AGT). Sebagai substrat AGT, kumpulan benzilnya dipindahkan ke sisa sistein AGT, menyahaktifkan AGT secara tidak dapat dipulihkan dan menghalang pembaikan DNA. Ia boleh mendorong apoptosis sel tumor dan mempunyai aktiviti anti-tumor.
|
|
|
|
Formula Kimia |
C12H11N5O |
|
Misa tepat |
241.10 |
|
Berat Molekul |
241.25 |
|
m/z |
241.10 (100.0%), 242.10 (13.0%), 242.09 (1.8%) |
|
Analisis Unsur |
C, 59.74; H, 4.60; N, 29.03; O, 6.63 |
Terdapat pelbagai kaedah untuk mensintesis6-O-Benzylguanine, dan laluan sintetik yang berbeza mempunyai kelebihan dan kekurangan yang berbeza. Memilih kaedah sintesis yang sesuai memerlukan pertimbangan faktor seperti ketersediaan bahan mentah, kelembutan keadaan tindak balas, ketulenan dan hasil produk. Artikel ini akan memperkenalkan beberapa kaedah biasa untuk mensintesis O-6-benzylguanine, dan memberikan penjelasan terperinci tentang mekanisme dan langkah sintesisnya.
jenis pemesinan CNC
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur adipisicing elit.
Kaedah sintesis
1.1 Bahan mentah dan reagen
2-Amino-6-chloropurine (ACP)
Triethylenediamine (DABCO)
Benzil alkohol
Natrium hidrida
Pemangkin (seperti pemangkin pemindahan fasa)
1.2 Langkah-langkah sintesis
(1)
Bertindak balas 2-amino-6-chloropurine dengan trietilenediamine untuk menghasilkan perantaraan purin DABCO. Langkah tindak balas ini biasanya dijalankan dalam keadaan kontang untuk mengelakkan pengaruh lembapan pada tindak balas.
(2)
Lakukan tindak balas penggantian nukleofilik antara perantaraan purin DABCO dan alkohol benzil di bawah pemangkinan natrium hidrida untuk menjana O-6-benzylguanine. Langkah tindak balas ini biasanya memerlukan pemanasan untuk menggalakkan kemajuan tindak balas, sambil mengawal masa dan suhu tindak balas untuk mengelakkan penjanaan produk sampingan.
1.3 Mekanisme sintesis
Mekanisme kaedah sintesis ini terutamanya melibatkan tindak balas penggantian nukleofilik. Dalam langkah pertama, trietilenediamine bertindak sebagai asas untuk mengeluarkan atom klorin 2-amino-6-chloropurine, menghasilkan purin DABCO perantaraan. Dalam langkah kedua, kumpulan hidroksil alkohol benzil bertindak sebagai nukleofil untuk menyerang atom nitrogen dalam perantara purin DABCO, menghasilkan O-6-benzylguanine dan kumpulan meninggalkan yang sepadan.
1.4 Pembersihan Produk
Selepas tindak balas selesai, produk mentah diperoleh melalui langkah-langkah seperti penapisan, pencucian, dan pengeringan. Kemudian, produk mentah telah ditulenkan menggunakan kaedah seperti kromatografi lajur dan penghabluran semula untuk mendapatkan-ketulenan tinggi O-6-benzylguanine.
2.1 Bahan mentah dan reagen
6-Kloroguanine
Benzil alkohol
Pemangkin (seperti pemangkin pemindahan fasa)
Alkali (seperti natrium hidroksida)
2.2 Langkah-langkah sintesis
(1)
Bertindak balas 6-kloroguanina dengan alkohol benzil dengan kehadiran mangkin dan bes untuk menghasilkan O-6-benzilguanine. Langkah tindak balas ini biasanya perlu dijalankan di bawah keadaan pemanasan dan kacau untuk menggalakkan kemajuan tindak balas.
(2)
Selepas tindak balas selesai, produk mentah diperoleh melalui langkah-langkah seperti penapisan, pencucian, dan pengeringan. Kemudian, produk mentah telah ditulenkan menggunakan kaedah seperti kromatografi lajur dan penghabluran semula untuk mendapatkan-ketulenan tinggi O-6-benzylguanine.
2.3 Mekanisme sintesis
Mekanisme kaedah sintesis ini terutamanya melibatkan tindak balas penggantian. Dalam tindak balas, kumpulan hidroksil alkohol benzil bertindak sebagai nukleofil untuk menyerang atom klorin dalam 6-chloroguanine, menghasilkan O-6-benzylguanine dan kumpulan meninggalkan yang sepadan. Kehadiran mangkin dan bes boleh mempercepatkan tindak balas dan meningkatkan hasil produk.
2.4 Pembersihan Produk
Sama seperti kaedah di atas, penulenan produk mentah diperlukan selepas tindak balas selesai. O-6-benzylguanine ketulenan tinggi boleh diperolehi melalui kaedah seperti kromatografi lajur dan penghabluran semula.
Sebagai tambahan kepada dua kaedah sintesis biasa yang dinyatakan di atas, terdapat kaedah lain untuk mensintesis O-6-benzylguanine. Sebagai contoh, O-6-benzylguanine boleh disintesis melalui tindak balas penggantian antara 6-chloroguanine dan benzil bromida dengan kehadiran bes, atau dengan terlebih dahulu menukar 6-chloroguanine kepada alkohol atau aldehid yang sepadan dan kemudian memeluwapkannya dengan benzil halida. Kaedah ini masing-masing mempunyai kelebihan dan kekurangannya sendiri, dan pemilihan khusus perlu diseimbangkan berdasarkan keadaan dan keperluan eksperimen.
Reka bentuk seni bina & perancangan cepteur sint occaecat cupidatat proident, telah menguasai seluruh jiwa saya, seperti pagi musim bunga yang manis ini yang saya nikmati dengan sepenuh hati...Reka bentuk seni bina & perancangan cepteur sint occaecat cupidatat proident, diambil alih seluruh jiwa saya, seperti pagi musim bunga yang manis ini yang saya nikmati dengan seluruh Lorem apsum dolor sieclitse saya eiusmod tempor incididunt laboure et dolore magna aliqua. ia enim ad minima veniam.
Reka bentuk seni bina & perancangan cepteur sint occaecat cupidatat proident, telah menguasai seluruh jiwa saya, seperti pagi musim bunga yang manis ini yang saya nikmati dengan sepenuh hati...Reka bentuk seni bina & perancangan cepteur sint occaecat cupidatat proident, diambil alih seluruh jiwa saya, seperti pagi musim bunga yang manis ini yang saya nikmati dengan seluruh Lorem apsum dolor sieclitse saya eiusmod tempor incididunt laboure et dolore magna aliqua. ia enim ad minima veniam.
Perbandingan dan Pemilihan Kaedah Sintesis
Kaedah sintesis O-6-benzylguanine yang berbeza mempunyai kelebihan dan kekurangan yang berbeza. Sebagai contoh, kaedah sintesis menggunakan 2-amino-6-chloropurine sebagai bahan mentah mempunyai kelebihan ketersediaan bahan mentah yang mudah dan keadaan tindak balas ringan, tetapi mungkin memerlukan langkah penulenan yang lebih kompleks. Kaedah sintesis menggunakan 6-chloroguanine sebagai bahan mentah mungkin mempunyai hasil yang lebih tinggi dan langkah penulenan yang lebih mudah, tetapi mendapatkan bahan mentah mungkin agak sukar.
Apabila memilih kaedah sintesis, faktor berikut perlu dipertimbangkan:
Ketersediaan bahan mentah yang mudah:
Memilih kaedah sintesis dengan bahan mentah-yang mudah didapati dan kos rendah boleh mengurangkan kos pengeluaran dan meningkatkan faedah ekonomi.
01
Keadaan tindak balas ringan:
Memilih kaedah sintesis dengan keadaan tindak balas yang ringan dan mudah dikawal boleh mengurangkan penjanaan-produk sampingan dan meningkatkan ketulenan produk.
02
Hasil dan ketulenan produk:
Memilih kaedah sintesis dengan hasil yang tinggi dan ketulenan yang baik boleh meningkatkan kualiti dan daya saing pasaran produk.
03
Kerumitan langkah sintesis:
Memilih kaedah sintesis dengan langkah sintesis yang mudah dan mudah dikendalikan boleh meningkatkan kecekapan pengeluaran dan mengurangkan kos pengeluaran.
04
Dengan mengambil kira faktor di atas, kaedah sintesis yang sesuai untuk6-O-Benzylguanineboleh dipilih berdasarkan keperluan sebenar.
Pembedahan mendalam-mekanisme molekul
Mekanisme Molekul Teras: Penyahaktifan MGMT yang Tidak Dapat Dipulihkan, Menyekat Pembaikan DNA
Persaingan Substrat dan Pengubahsuaian Kovalen
6-O-Benzylguanine(O6BG), sebagai analog guanin, secara kompetitif mengikat enzim pembaikan DNA MGMT (O6-alkylguanine DNA alkyltransferase) dengan meniru struktur tapak kerosakan DNA (O6-alkylguanine).
Reaksi Utama: Kumpulan benzil O6BG dipindahkan ke sisa sistein (Cys145) MGMT, membentuk ikatan kovalen, mengakibatkan ketidakaktifan enzim yang tidak dapat dipulihkan.
Kinetik Enzim: Tindak balas ini ialah satu proses pemangkin, dan setiap molekul MGMT hanya boleh menyahaktifkan satu molekul O6BG, mengakibatkan "perencatan membunuh diri".
Menyekat Laluan Pembaikan DNA
MGMT adalah satu-satunya enzim dalam sel yang secara langsung membaiki kerosakan O6-alkylguanine. Penyahaktifannya membawa kepada:
Pengumpulan kerosakan agen pengalkilasi: seperti temozolomide (TMZ), ubat kemoterapi mendorong O6-methylguanine yang tidak boleh diperbaiki, membawa kepada ketidakpadanan DNA (berpasangan dengan timin).
Penangkapan Kitaran Sel: Kerosakan DNA mengaktifkan laluan isyarat p53, mendorong penahanan kitaran sel (fasa G2/M) atau apoptosis.
Kesan maut sintetik: Dalam tumor kekurangan MGMT-, O6BG digabungkan dengan agen pengalkilasi boleh secara selektif membunuh sel kanser, manakala sel normal kurang terjejas disebabkan ekspresi MGMT yang lebih rendah.
Pengesahan Pelbagai{0}}Dimensi Aktiviti Antitumor
Data eksperimen in vitro
Kepekaan talian sel: L3.6pl sel kanser pankreas mempamerkan dos-apoptosis bergantung kepada O6BG (50 ug/mL, 48 jam), dengan IC50 sebanyak 50 ug/mL.
Peraturan ekspresi protein:
Peraturan-bawah: MGMT, protein kitaran sel B1/B2/A, p53, Ki-67 (penanda percambahan);
Peraturan-atas: p21 (protein perencat kitaran sel), sitokrom C, Caspase-9 (protein pelaksanaan apoptosis);
Degradasi: PARP1 (protein pembaikan DNA).
Perencatan tahap transkrip: O6BG mengurangkan ekspresi mRNA MGMT dengan ketara, menyekat sintesisnya.
Model haiwan in vivo
Model xenograf kanser pankreas: Tikus bogel jantan disuntik secara intraperitoneal dengan O6BG (100 ug) digabungkan dengan gemcitabine (100 mg/kg) setiap hari. Selepas 35 hari, jumlah dan berat tumor median berkurangan dengan ketara.
Kesan pemekaan kemoterapi: O6BG meningkatkan sensitiviti sel kanser pankreas kepada gemcitabine sebanyak 3 kali ganda, mekanisme yang melibatkan perencatan pembaikan DNA pengantara MGMT-.
Kajian praklinikal
Model Neuroblastoma: O6BG meningkatkan aktiviti anti-tumor TMZ + irinotecan, memanjangkan kemandirian.
Pembalikan rintangan: Dengan menghalang MGMT, O6BG mengatasi rintangan sel tumor terhadap agen pengalkilasi, memulihkan keberkesanan kemoterapi.
Analisis{0}}dalam Struktur Molekul dan Hubungan Farmakodinamik
Asas Struktur
Formula kimia: C12H11N5O, berat molekul 241.25;
Kumpulan utama: Benzoyloxy (-OCH2Ph) sebagai agen pengalkilasi meniru, 2-rangka aminopurine yang menyediakan struktur seperti asas DNA.
Keterlarutan: 48 mg/mL dalam DMSO, 12 mg/mL dalam etanol, tidak larut dalam air, memerlukan penyediaan larutan stok pelarut organik.
Hubungan Aktiviti Struktur (SAR)
Keperluan pengubahsuaian benzil: Hidrofobisiti kumpulan benzil meningkatkan pertalian pengikatan pada tapak aktif MGMT, substituen lain (seperti metil) mengurangkan aktiviti perencatan dengan ketara.
Keperluan ketegaran cincin purin: Mengekalkan struktur purin adalah kunci untuk mengekalkan aktiviti perencatan MGMT, pembukaan atau penggantian cincin membawa kepada kehilangan aktiviti.
Prospek dan Cabaran Aplikasi Klinikal Perluasan petunjuk
Pengembangan Petunjuk
Kemoterapi Gabungan: O6BG telah memasuki ujian klinikal untuk meningkatkan keberkesanan TMZ terhadap glioblastoma dan melanoma.
Terapi Sasaran: Membangunkan kit pengesanan metilasi promoter MGMT untuk mengenal pasti populasi sensitif O6BG-.
Mekanisme Rintangan
Ekspresi Terlebih MGMT: Sesetengah tumor memulihkan aktiviti MGMT melalui penguatan gen atau peraturan epigenetik, yang memerlukan gabungan dengan perencat epigenetik (cth, perencat DNMT).
Laluan Pembaikan Pampasan: Kesan pampasan pembaikan eksisi nukleotida (NER) atau pembaikan tidak sepadan (MMR) boleh mengurangkan keberkesanan O6BG.
Pengoptimuman Keselamatan
Pengurusan Ketoksikan: O6BG menunjukkan toleransi yang baik dalam kajian haiwan, tetapi pemantauan untuk kesan sampingan yang berpotensi seperti penindasan sumsum tulang diperlukan.
Sistem Penyampaian: Teknologi pengkapsulan nanopartikel atau liposomal boleh meningkatkan penyasaran O6BG dan mengurangkan pendedahan sistemik.
tindak balas buruk
Walaupun O6-BG berpotensi untuk meningkatkan keberkesanan kemoterapi, penggunaannya boleh menyebabkan pelbagai reaksi buruk sistemik, terutamanya melibatkan aspek berikut:
Ketoksikan hematologi
Ia boleh meningkatkan ketoksikan sumsum tulang daripada agen pengalkilasi, yang membawa kepada penurunan dalam sel darah putih dan platelet. Sebagai contoh, apabila digunakan dalam kombinasi dengan temozolomide, pesakit mungkin mengalami neutropenia (kejadian kira-kira 30% -50%) dan trombositopenia (kira-kira 20% -40%), dan kes yang teruk mungkin memerlukan rawatan tertangguh atau pelarasan dos. Penggunaan jangka panjang boleh menyebabkan anemia disebabkan oleh perencatan pengeluaran sel darah merah, dimanifestasikan sebagai keletihan dan pening, dan pemantauan tetap tahap hemoglobin adalah perlu. Penyahaktifan MGMT membawa kepada gangguan pembaikan kerosakan DNA, dan agen pengalkilasi seterusnya merosakkan DNA sel stem hematopoietik, menyebabkan apoptosis sel atau penangkapan bahagian.
Tindak balas sistem pencernaan
Mual dan muntah: biasanya dilihat dalam rejimen gabungan kemoterapi, dengan kadar kejadian kira-kira 40% -60%, mungkin berkaitan dengan rangsangan ubat mukosa gastrousus atau sistem saraf pusat.
Fungsi hati yang tidak normal: Sebilangan kecil pesakit mungkin mengalami tahap transaminase yang tinggi (ALT/AST ↑), menunjukkan kerosakan sel hati dan memerlukan pemantauan fungsi hati secara berkala.
Mekanisme: Ejen alkilasi secara langsung merosakkan sel mukosa gastrousus; Peningkatan beban metabolik pada hati membawa kepada tekanan dalam sel hati.
Neurotoksisiti
Gejala sistem saraf pusat: termasuk sakit kepala, pening dan mengantuk (dengan kadar kejadian kira-kira 10% -20%), yang mungkin berkaitan dengan penembusan ubat penghalang darah-otak atau pengumpulan metabolit.
Neuropati periferi: Penggunaan jangka panjang boleh menyebabkan kebas dan kesemutan pada tangan dan kaki (dengan insiden yang rendah kira-kira 5% -10%), dan perhatian harus diberikan kepada fungsi pengaliran saraf yang tidak normal.
Mekanisme: Perencatan pembaikan kerosakan DNA membawa kepada apoptosis sel neuron; Ketoksikan langsung ubat atau metabolit kepada tisu saraf.
Tindak balas alahan
Alahan kulit: dimanifestasikan sebagai ruam, gatal-gatal (kejadian kira-kira 5% -15%), dan dalam kes yang teruk, urtikaria atau dermatitis pengelupasan mungkin berlaku.
Alahan sistemik: Dalam kes yang jarang berlaku, ia boleh menyebabkan gangguan pernafasan, angioedema, atau kejutan anaphylactic (kejadian<1%), requiring immediate discontinuation of medication and emergency treatment.
Mekanisme: Ubat ini bertindak sebagai hapten dan mengikat protein dalam badan untuk membentuk antigen lengkap, mencetuskan tindak balas hipersensitiviti jenis I yang dimediasi IgE.
Cool tags: 6-o-benzylguanine cas 19916-73-5, pembekal, pengilang, kilang, borong, beli, harga, pukal, untuk dijual