Endomorphin-1

Endomorphin-1Potensi aplikasi teras terletak pada bidang analgesia. Mekanisme analgesiknya adalah serupa dengan ubat opioid tradisional, tetapi ia mempunyai kelebihan yang luar biasa dalam mengurangkan kesan sampingan, memberikan pendekatan baharu untuk menangani dilema klinikal analgesia. Dengan mengikat secara khusus kepada MOR dalam sistem saraf pusat (CNS), Ia memulakan laluan perencatan pengaliran sakit. Terutamanya di kawasan ventrolateral periaqueductal grey (vlPAG) tikus, ia melegakan perencatan tonik neuron serotonergik dengan menghalang aktiviti neuron GABAergik, dan meningkatkan kesan modulasi kesakitan menurun melalui kesan disinhibisi untuk mencapai analgesia yang kuat.

Berbanding dengan opioid tradisional seperti morfin, sifat analgesiknya lebih menarik secara klinikal. Pertama, ia berkuat kuasa dengan cepat dengan keberkesanan yang setara: eksperimen haiwan telah menunjukkan bahawa ia mencapai kemuncak analgesiknya 10 minit selepas pentadbiran, dengan keamatan analgesik yang setanding dengan morfin, dan boleh mengurangkan kesakitan akut dan sakit neuropatik dengan berkesan. Kedua, ia telah mengurangkan kesan sampingan dengan ketara: kejadian{3}}kesan sampingan yang mengancam nyawa seperti kemurungan pernafasan dan ketagihan adalah jauh lebih rendah daripada opioid tradisional, dengan risiko kemurungan pernafasan berkurangan sebanyak lebih daripada 70% berbanding dengan morfin.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, nilai penggunaannya dalam perlindungan kardiovaskular telah diterokai secara beransur-ansur, terutamanya potensi terobosannya dalam pencegahan iskemia miokardium-kecederaan reperfusi (IRI), yang telah mematahkan batasan kognitif kerana ia hanyalah neuropeptida. MOR juga dinyatakan pada permukaan kardiomiosit, dan produk itu boleh memulakan mekanisme perlindungan miokardium yang bebas daripada laluan analgesik dengan mengaktifkan reseptor ini, menyediakan sasaran baharu untuk rawatan kecemasan dan campur tangan penyakit jantung iskemik.

Dalam model tikus selama 30 minit iskemia miokardium diikuti dengan 120 minit reperfusi, suntikan bolus intravena sebanyak 50ug/kg produk mengurangkan saiz infark miokardium sebanyak 35%, sambil memperbaiki tekanan oksidatif miokardium dan tindak balas keradangan dengan ketara: paras serum sitokin-TNF pro- dan inflamasi{6} 40%, aktiviti superoksida dismutase (SOD) meningkat sebanyak 1.8 kali ganda, dan kandungan malondialdehid (MDA) menurun sebanyak 30%.

Terutamanya, ia tidak mempunyai kesan ketara pada kadar jantung dan tekanan darah, menunjukkan keselamatan yang lebih baik daripada ubat perlindungan miokardium tradisional. Mekanisme perlindungannya boleh diringkaskan sebagai tiga-tindak balas lata: pertama, mengaktifkan MOR miokardium untuk menghalang lebihan cAMP; kedua, meningkatkan homeostasis kalsium untuk menyekat pembukaan liang peralihan kebolehtelapan mitokondria (mPTP); dan akhirnya, melemahkan oksidatif-lata keradangan dan menurunkan kawal selia isyarat apoptosis kardiomiosit.

Ia diedarkan secara meluas di kawasan otak termasuk nukleus saluran bersendirian, hipotalamus dan globus pallidus, dan terlibat dalam pelbagai proses neurofisiologi seperti peraturan mood, modulasi litar ganjaran, peraturan fungsi sistem saraf autonomi dan kawalan motor, memberikan perspektif baharu untuk penyelidikan penyakit neuropsikiatri dan gangguan pergerakan. Dari segi peraturan mood, ia mengikat MOR dalam litar ganjaran untuk menjejaskan pembebasan neurotransmitter seperti dopamin dan serotonin, dan mengambil bahagian dalam pengawalan tindak balas emosi seperti keseronokan dan rasa pencapaian.

Ia mempamerkan peranan unik dalam pengawalan fungsi motor: suntikan mikro dua hala ke dalam globus pallidus tikus mendorong gangguan pergerakan orofasial dalam -cara bergantung dos, dengan kesan berterusan selama 60 minit tanpa pengecilan pada dos tertinggi, menunjukkan bahawa ia tidak mendorong penyahpekaan reseptor berkaitan-motor. Penemuan ini menunjukkan bahawa endogen mungkin terlibat dalam patogenesis gangguan pergerakan hiperkinetik dengan mengaktifkan MOR secara berterusan dalam globus pallidus, memberikan rujukan untuk penyelidikan patologi dan pemeriksaan sasaran terapeutik gangguan pergerakan seperti penyakit Parkinson dan korea.

Sebagai agonis MOR yang sangat selektif, ia merupakan peptida alat yang sangat diperlukan dalam penyelidikan saintifik asas, digunakan secara meluas dalam pengesahan fungsi MOR, analisis laluan isyarat reseptor opioid, dan penyelidikan mengenai mekanisme kesakitan dan neurofisiologi. Kekhususan reseptornya-yang jelas dan aktiviti biologinya menyediakan rujukan standard untuk menyaring ligan opioid baru dan mengesahkan fungsi subjenis reseptor, mempromosikan-penyelidikan mendalam tentang mekanisme tindakan ubat opioid.

Pada tahun 1997, saintis Amerika Zadina dan pasukannya mula-mula mengasingkan dan mengenal pasti Endomorphin-1-tetrapeptide (jujukan: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) dengan pertalian ultratinggi dan selektiviti untuk penyaringan tisu otak mamalia MOR melalui sistemianatik. Kajian menunjukkan bahawa ia mempunyai pemalar pemisahan (Ki) serendah 1.11 nM untuk MOR, dengan pertalian untuk reseptor δ atau κ yang lebih 500 kali ganda lebih rendah, menunjukkan selektiviti yang ketara unggul kepada peptida opioid endogen tradisional. Penemuan ini mencabar tanggapan sebelumnya bahawa bahan analgesik endogen bertindak hanya melalui mekanisme bukan selektif.

Kajian seterusnya mengesahkan bahawa ia diedarkan secara meluas dalam kawasan yang mengawal kesakitan-seperti batang otak, hipotalamus dan saraf tunjang, dan pelepasannya meningkat di bawah rangsangan yang menyakitkan. Eksperimen haiwan menunjukkan bahawa suntikan intracerebroventricular ia menghasilkan kesan analgesik yang setanding dengan morfin tetapi tanpa kesan siling (iaitu, kesan analgesik terus meningkat dengan peningkatan dos), dan kesan sampingannya seperti ketagihan dan kemurungan pernafasan adalah jauh lebih rendah daripada opioid tradisional. Selain itu, ia juga terlibat dalam pengawalan kardiovaskular (cth, pengurangan tekanan darah) dan pengawalan imun (cth, memodulasi fungsi mikroglial).