Sorafenib Tosylate CAS 475207-59-1

Sorafenib tosilat, formula molekul C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Ia biasanya kelihatan sebagai serbuk kristal putih atau hampir putih. Larut dalam air, sedikit larut dalam metanol dan kloroform. Dalam pelarut tertentu, seperti DMSO, ia boleh mencapai sehingga 200 mg/ml, dan dalam etanol, ia boleh mencapai sehingga 3 mg/ml. Ia adalah drg preskripsi dengan pelbagai kesan anti-tumor. Sebagai perencat pelbagai kinase, ia mungkin berinteraksi dengan ubat lain. Sebagai contoh, ia boleh menjejaskan metabolisme ubat lain dengan menghalang sistem enzim CYP. Ia memberikan kesan anti-tumor dengan menghalang aktiviti pelbagai kinase yang berkaitan dengan pertumbuhan tumor dan angiogenesis, mengawal selia laluan isyarat tumor, mendorong apoptosis sel tumor, dan mempengaruhi persekitaran mikro tumor melalui pelbagai mekanisme.

Sorafenib tosilat, perencat multi kinase oral, digunakan terutamanya untuk merawat karsinoma sel renal lanjutan, karsinoma hepatoselular, dan kanser tiroid dibezakan refraktori iodin radioaktif dan tumor malignan yang lain. Mekanisme tindakannya yang unik menjadikannya salah satu ubat penting dalam bidang rawatan tumor.

Mekanisme tindakan terasnya terletak pada keupayaannya untuk menghalang aktiviti pelbagai kinase yang berkaitan dengan pertumbuhan tumor dan angiogenesis. Kinase ini memainkan peranan penting dalam percambahan, kelangsungan hidup, penghijrahan, dan pencerobohan sel tumor.

(1) Perencatan kinase berkaitan pembiakan sel tumor:

 

Sorafenib boleh menghalang ahli keluarga kinase RAF, termasuk CRAF dan BRAF, yang memainkan peranan penting dalam laluan isyarat MAPK dan terlibat dalam mengawal selia percambahan dan pembezaan sel tumor.
Selain itu, sorafenib juga boleh menghalang aktiviti kinase seperti FLT3, PDGFR - , dan c-KIT, yang dinyatakan secara tidak normal dalam pelbagai tumor hematologi dan pepejal serta berkait rapat dengan pertumbuhan dan kemandirian sel tumor.

(2) Perencatan kinase berkaitan angiogenesis:

 

Sorafenib boleh menyekat pembentukan neovaskularisasi tumor dengan menghalang aktiviti kinase reseptor faktor pertumbuhan endothelial vaskular seperti VEGFR-2 dan VEGFR-3. Angiogenesis adalah proses penting untuk pertumbuhan tumor dan metastasis, oleh itu mekanisme tindakan sorafenib adalah sangat penting untuk menghalang pertumbuhan dan penyebaran tumor.

Tumor angiogenesis adalah salah satu faktor utama dalam pertumbuhan tumor dan metastasis. Dengan menghalang aktiviti kinase berkaitan angiogenesis seperti VEGFR, pembentukan neovaskularisasi tumor boleh disekat, dengan itu menghalang pertumbuhan dan penyebaran tumor.

 

(1) Menyekat laluan vaskular:
Sorafenib boleh menghalang aktiviti kinase seperti VEGFR-2 dan VEGFR-3, yang memainkan peranan penting dalam percambahan, penghijrahan, dan pencerobohan sel endothelial vaskular. Dengan menghalang aktiviti kinase ini, sorafenib boleh menyekat laluan angiogenesis tumor, menyebabkan tisu tumor kehilangan bekalan darah dan mengecut secara beransur-ansur.
(2) Perencatan faktor angiogenik:
Selain menghalang aktiviti kinase VEGFR secara langsung, sorafenib juga boleh menghalang faktor lain yang berkaitan dengan angiogenesis, seperti PDGF, TGF -, dsb. Faktor-faktor ini memainkan peranan pengawalseliaan yang penting dalam proses angiogenesis, dan sorafenib boleh menghalang angiogenesis tumor selanjutnya dengan menghalang aktiviti faktor-faktor ini.

Ia bukan sahaja boleh menghalang pembiakan dan angiogenesis sel tumor, tetapi ia juga boleh memberikan kesan anti-tumor dengan mengawal selia laluan isyarat tumor.

(1) Gangguan dengan laluan isyarat MAPK:
Sorafenib boleh menghalang aktiviti kinase RAF dan MEK kinase, dengan itu menyekat laluan isyarat MAPK. Laluan ini memainkan peranan penting dalam percambahan, survival, dan pembezaan sel tumor, oleh itu sorafenib boleh menghalang pertumbuhan dan kemandirian sel tumor dengan mengganggu laluan ini.

(2) Mempengaruhi laluan isyarat lain:
Sebagai tambahan kepada laluan isyarat MAPK, sorafenib juga boleh menjejaskan laluan isyarat lain yang berkaitan dengan pertumbuhan tumor dan kelangsungan hidup, seperti laluan PI3K/Akt/mTOR, laluan STAT3, dsb.

Laluan ini memainkan peranan penting dalam percambahan, apoptosis, dan pencerobohan sel tumor, dan sorafenib boleh menghalang pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel tumor dengan menjejaskan aktiviti laluan ini.

Menginduksi apoptosis sel tumor

Ia juga boleh memberikan kesan anti-tumor dengan mendorong apoptosis sel tumor. Apoptosis ialah satu bentuk kematian sel terprogram yang memainkan peranan penting dalam mengekalkan kestabilan persekitaran dalaman badan. Sorafenib boleh mendorong apoptosis dalam sel tumor dengan menjejaskan ekspresi gen berkaitan apoptosis dan mengawal selia aktiviti laluan isyarat apoptosis.

 

(1) Mempengaruhi ekspresi gen berkaitan apoptosis:
Sorafenib boleh mengimbangi ekspresi gen berkaitan apoptosis (seperti Bax, Bid, dll.), sambil merendahkan ekspresi gen anti apoptosis (seperti Bcl-2, Bcl XL, dll.). Perubahan ini menjadikan sel tumor lebih terdedah kepada apoptosis.
(2) Mengawal laluan isyarat apoptosis:
Sorafenib juga boleh mengawal selia aktiviti laluan isyarat apoptosis, seperti mengurangkan penghasilan faktor anti apoptosis dengan menghalang aktiviti laluan isyarat NF - κ B.

 

(1) Perencatan percambahan sel interstisial:
Sorafenib boleh menghalang percambahan dan aktiviti sel stromal (seperti fibroblas, sel endothelial, dll.), dengan itu melemahkan kesan menggalakkan persekitaran mikro tumor pada sel tumor.
(2) Mengawal persekitaran mikro imun:
Sel-sel imun dalam persekitaran mikro tumor memainkan peranan penting dalam pertumbuhan dan metastasis tumor. Sorafenib boleh menjejaskan fungsi dan aktiviti sel imun, seperti meningkatkan tindak balas imun anti{1}}tumor badan dengan menghalang pembiakan dan fungsi sel Treg.

Ini ialah perencat berbilang-kinase yang digunakan untuk rawatan karsinoma sel renal lanjutan dan karsinoma hepatoselular. Proses sintetiknya melibatkan beberapa langkah. Berikut ialah laluan sintetik yang agak terperinci dan dioptimumkan:

Pengklorinan dan amidasi asid formik 2-piridin

Menggunakan asid formik 2-piridin sebagai bahan permulaan, di bawah tindakan thionyl klorida, kumpulan karboksil diasilasi kepada asil klorida, dan pada masa yang sama, kedudukan para digantikan oleh klorin untuk membentuk 4-chloropyridine-2-formyl chloride hydrochloride.

Sintesis perantaraan utama 4-(4-aminophenoxy) -N-methylpyridine-2-formamide

Di bawah keadaan beralkali (seperti kalium hidroksida), 4-chloro-n-methylpyridine-2-formamide menjalani tindak balas penggantian nukleofilik dengan garam kalium p-aminophenol untuk membentuk 4-(4-aminophenoxy) -n-methylpyridine-2-formamide

Pengoptimuman Proses dan Ciri

Pengoptimuman proses

Dengan mengoptimumkan keadaan tindak balas (seperti suhu, masa, pemilihan pelarut, dll.), hasil dan ketulenan setiap langkah telah dipertingkatkan.

Dengan memperkenalkan konsep kimia hijau dan menggunakan pelarut dan pemangkin mesra alam, penggunaan reagen berbahaya dan penjanaan sisa telah dikurangkan.

Perantaraan utama dan produk sasaran telah disintesis dengan kaedah-satu periuk, yang memudahkan langkah operasi dan meningkatkan kecekapan sintesis.

Ciri-ciri teknologi

Hasil tinggi: Dengan mengoptimumkan keadaan tindak balas dan kaedah penulenan, hasil setiap langkah adalah agak tinggi, dan jumlah hasil boleh mencapai lebih 70%.

Ketulenan tinggi: Produk ini mempunyai ketulenan yang tinggi dan memenuhi keperluan untuk kegunaan perubatan.

Kemesraan alam sekitar: Penggunaan pelarut dan pemangkin mesra alam mengurangkan pencemaran alam sekitar.

Kebolehlaksanaan perindustrian: Laluan proses adalah mudah dan jelas, operasinya mudah, dan ia sesuai untuk pengeluaran perindustrian.

Contoh Operasi Khusus

Berikut ialah contoh operasi khusus yang dipermudahkan:

Sintesis 4-chloro-N-methylpyridine-2-formamide

Tambah tionyl klorida dan 2-asid piridinoik ke dalam kelalang leher tiga yang kering, naikkan suhu dan kacau untuk tindak balas.

Keluarkan lebihan tionyl klorida melalui penyulingan, dan kemudian tambah toluena untuk penyulingan vakum untuk mengeluarkan sisa tionyl klorida. Larutkan produk daripada langkah sebelumnya dalam tetrahydrofuran, sejukkannya, dan kemudian tambah larutan tetrahydrofuran metilamina secara titisan. Kacau dan bertindak balas pada suhu bilik.

Sintesis 4-(4-aminophenoxy) -N-methylpyridine-2-formamide

Tambah p-aminophenol, natrium hidroksida dan DMF ke dalam tiga-kelalang leher dan kacau sehingga larut.

Larutkan produk dari langkah sebelumnya dalam DMF, tambahkannya secara titisan ke dalam campuran tindak balas, dan tingkatkan suhu untuk meneruskan tindak balas.

Cecair tindak balas disejukkan ke suhu bilik, dituangkan ke dalam air, diekstrak dengan etil asetat, dibasuh, dikeringkan.

Sintesis asas bebas sorafenib

Tambah 4-(4-aminophenoxy) -n-methylpyridine-2-formamide,N,N' -carbonyl diimidazole dan tetrahydrofuran anhydrous ke dalam kelalang berleher tiga dan kacau untuk tindak balas. Tambah 4-chloro-3 -(tindak balas di bawah wap di bawah trifluorometil yang dilarutkan di bawah tindak balas di bawah trifluorometil). tekanan berkurangan, lebihan karbonil diimidazole diuraikan dengan air, diekstrak dengan diklorometana, dibasuh, dikeringkan, dan pelarut disejat di bawah tekanan yang dikurangkan untuk mendapatkan pepejal putih.

Sintesis Sorafenib Tosylate

Tambah bes bebas sorafenib dan pelarut etanol kontang yang mencukupi dengan tepat ke dalam kelalang tindak balas tiga-berleher bersih, kemudian terus kacau secara berterusan pada suhu ambien sehingga semua bahan mentah pepejal larut sepenuhnya untuk membentuk larutan homogen.

Kemudian masukkan p-asid toluenesulfonik monohidrat ke dalam sistem campuran di atas, naikkan suhu sistem dengan sewajarnya dan kekalkan keadaan stabil untuk menjalankan tindak balas refluks yang mencukupi.

Cool tags: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, pembekal, pengilang, kilang, borong, beli, harga, pukal, untuk dijual