4-Asid Phenoxyphenylboronic CAS 51067-38-0

4-hidroksibifenil dan 4-hidroksifenol yang dihasilkan oleh pembelahan oksidatif mempunyai aktiviti anti-tumor yang jelas:

4-hidroksibifenil boleh membenamkan ke dalam helai ganda DNA, mengganggu proses garpu replikasi dan mendorong penahanan kitaran sel fasa S. Dalam sel MCF-7 kanser payudara, selepas 24 jam rawatan dengan 10 μ M 4-hydroxybiphenyl, bilangan - titik fokus H2AX (penanda pecah untai ganda DNA) meningkat 3.2 kali ganda. 4-hidroksifenol menghalang kompleks mitokondria I, yang membawa kepada pecah ROS dan potensi membran runtuh.

Dalam sel HCT116 kanser kolon, rawatan dengan 5 μ M 4-hydroxyphenol selama 12 jam menghasilkan peningkatan 4.5 kali ganda dalam pembebasan cytochrome c dan peningkatan 6.8 kali ganda dalam aktiviti caspase-3/7. 4-hidroksibifenil boleh mengecilkan ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dan menghalang pembentukan sel HUVECbit. lumen. Dalam model membran korioallantoik embrio ayam (CAM), 10 μ M 4-hydroxybiphenyl mengurangkan ketumpatan vaskular sebanyak 62%.

Dalam model tikus pembawa tumor (MDA-MB-231 kanser payudara), selepas suntikan intravena asid 4-fenoksifenilbornik (50 mg/kg), AUC (kawasan di bawah lengkung masa ubat) 4-hidroksibifenil dalam tisu tumor ialah 8.3 kali ganda daripada itu dalam plasma, menunjukkan pengayaan khusus tumor. Dalam tisu normal seperti hati dan buah pinggang, kepekatan 4-hydroxybiphenyl adalah di bawah had pengesanan (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.

Berat molekul (214.02 Da) dan lipofilisiti (LogP=3.58) asid 4-Phenoxyphenylboronic menjadikannya mudah untuk terkumpul melalui celah endothelial vaskular tumor (200-800 nm). Kepekatan H ₂ O ₂ dalam tisu tumor adalah lebih daripada 25 kali ganda daripada tisu biasa, membentuk "kecerunan kepekatan kimia" yang mendorong pembelahan oksidatif kumpulan asid boronik dan pembebasan ubat.

Untuk meningkatkan bioavailabiliti dan penyasaran 4-asid Phenoxyphenylboronic, penyelidik telah membangunkan pelbagai platform penghantaran nano: Asid 4-Phenoxyphenylboronic telah dikapsulkan dalam liposom sensitif pH (DSPE-PEG2000 diubah suai), yang meningkatkan kecekapan pelepasan sebanyak 3.2 kali dalam persekitaran tumor berasid (pH). 6.5). 4-Asid fenoksifenilboronik dimuatkan ke Zr MOF sebagai pembawa, dengan kadar pemuatan ubat sebanyak 18.7%. Dengan kehadiran H2O2, kadar pembebasan ubat adalah 5.6 kali lebih cepat daripada molekul bebas. 4-Asid fenoksifenilbornik digabungkan dengan antibodi anti HER2 (trastuzumab) melalui penghubung boleh belah. Dalam sel kanser payudara HER{15}}, kecekapan pelepasan ubat selepas endositosis adalah 7.4 kali lebih tinggi.

Selepas satu suntikan intravena asid 4-Phenoxyphenylboronic (200 mg/kg) pada tikus, tiada kematian atau penurunan berat badan diperhatikan, tetapi paras transaminase hati (ALT/AST) meningkat seketika (dipulihkan dalam masa 24 jam). Dalam model anjing Beagle, MTD adalah 100 mg/kg/hari, dan tiada ketoksikan organ diperhatikan selepas pentadbiran berterusan selama 14 hari. Selepas 3 bulan pemberian gavage berterusan (50 mg/kg/hari) kepada tikus, organ sasaran toksik utama ialah hati (edema hepatosit) dan buah pinggang (vakuolisasi sel epitelium tubular renal), tetapi boleh diterbalikkan 2 minggu selepas pemberhentian ubat. Ujian Ames dan ujian mikronukleus kedua-duanya negatif, menunjukkan tiada risiko kemutagenan.

Sel tumor boleh mengelak pembelahan oksidatif asid 4-Phenoxyphenylboronic dengan mengawal selia ekspresi glutathione (GSH) synthase (GCLC) atau catalase (CAT) dan mengurangkan tahap H ₂ O ₂ intrasel (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.

Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μ M, dan IC ₅ asid 4-Phenoxyphenylboronic boleh dikurangkan kepada di bawah 0.5 μ M. Reka bentuk derivatif kumpulan asid boronik (seperti asid bis-4-Phenoxyphenylboronic) untuk mengurangkan pergantungan pada kepekatan H ₂ O ₂ melalui pengoksidaan sinergistik.

Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μ M) dan aktiviti enzim boronat (seperti ALP), mewujudkan kriteria stratifikasi pesakit dan menyaring penerima yang berpotensi.

Pemantauan dinamik: Pemantauan masa nyata tahap tumor H ₂ O ₂ menggunakan agen kontras pengimejan resonans magnetik (MRI) (seperti Gd-asid Phenoxyphenylboronic DOTA-4) untuk membimbing pentadbiran ubat yang diperibadikan.

Terapi fotodinamik (PDT): 4-Asid fenoksifenilboronik dipautkan secara kovalen kepada fotosensitizer (seperti Ce6), dan di bawah penyinaran cahaya inframerah dekat, fotosensitizer menjana oksigen singlet (¹ O ₂), yang seterusnya mengoksidakan kumpulan asid boronik, mencapai pelepasan dua kimia "kawalan cahaya".

Sinergi imunoterapi: Produk pembelahan oksidatif (seperti 4-hydroxybiphenyl) boleh mengimbangi ekspresi PD-L1 dalam sel tumor, dan apabila digabungkan dengan perencat PD-1, boleh meningkatkan penyusupan sel T. Dalam model kanser kolon MC38, kadar perencatan pertumbuhan tumor meningkat daripada 45% kepada 82%.

Pengoptimuman proses sintesis: Laluan sintesis semasa untuk4-Asid Phenoxyphenylboronicmelibatkan pelbagai tindak balas organik (seperti gandingan Suzuki dan boronisasi), dengan jumlah hasil hanya 35%. Membangunkan kaedah sintesis asimetri pemangkin, seperti boronisasi bermangkin paladium, boleh meningkatkan hasil kepada lebih 65% dan mengurangkan kos sebanyak 40%.

Standard kawalan kualiti: Wujudkan kaedah HPLC-MS untuk mengesan tahap baki (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.