Lixisenatide Peptide

Struktur molekulnya telah diubah suai dengan halus untuk mengikat dan mengaktifkan GLP-1 reseptor (reseptor berganding protein B-kelas G klasik) pada membran sel dengan kekhususan dan pertalian tinggi, GPCR). Sebaik sahaja ia mengikat domain ekstraselular reseptor, ia akan menyebabkan perubahan yang mendalam dalam konformasi reseptor, dengan itu mengaktifkan protein Gs pengujaan yang digabungkan. Protein Gs kemudiannya mengaktifkan adenylate cyclase (AC) pada membran sel, memangkinkan penukaran ATP menjadi utusan kedua, mengakibatkan peningkatan mendadak dan bergantung kepada dos dalam paras adenosine monophosphate (cAMP) kitaran intraselular.

Pengumpulan besar cAMP ialah hab bagi keseluruhan transduksi isyarat, yang kemudiannya mengaktifkan dua laluan hiliran yang sangat kritikal secara selari: laluan protein kinase A (PKA) dan laluan isyarat protein pertukaran 2 (Epac2) yang diaktifkan secara langsung oleh cAMP. Kesan sinergistik kedua-dua laluan ini bukan sahaja mengawal dengan pantas aktiviti pelbagai saluran ion untuk menggalakkan pelepasan vesikel, tetapi juga menggalakkan ekspresi gen iletin pada tahap transkrip dan mengambil bahagian dalam percambahan dan perlindungan anti apoptosis sel pulau kecil pankreas.

Dalam sel pulau kecil pankreas, induksi cAMP yang dinaikkan oleh liraglutide mencetuskan satu siri tindak balas lata biokimia yang kompleks. Ia mula-mula menggalakkan pembebasan ion kalsium (Ca2+) daripada kolam penyimpanan kalsium intrasel seperti retikulum endoplasma, sambil menutup saluran kalium sensitif ATP (K-ATP) pada membran sel melalui fosforilasi PKA, yang membawa kepada depolarisasi membran sel. Perubahan berpotensi ini menggalakkan lagi pembukaan saluran kalsium bergantung voltan (VDCC) yang meluas pada membran sel, yang membawa kepada kemasukan pesat Ca ekstraselular2+.

Lonjakan kepekatan Ca2+setempat akhirnya mencetuskan penghijrahan iletin yang mengandungi buih mikro ke membran sel dan efluks gabungan (eksositosis), yang memulihkan rembesan iletin awal (fasa pertama) yang secara amnya rosak dalam pesakit diabetes jenis 2 dengan berkesan.

Perkara utama di sini ialah proses menggalakkan rembesan Lysimab dikawal ketat oleh mekanisme "bergantung kepada glukosa".

Ini bermakna hanya apabila terdapat peningkatan yang tidak normal dalam kepekatan glukosa dalam darah (seperti selepas mengambil karbohidrat), isyarat cAMP yang dikuatkan boleh benar-benar ditukar menjadi daya penggerak untuk rembesan iletin apabila sel menghasilkan ATP yang mencukupi disebabkan oleh metabolisme glukosa. Sebaliknya, apabila pesakit dalam perut kosong atau mempunyai paras gula darah yang normal atau rendah, laluan biokimia ini secara semula jadi "tidak aktif", dan kesan menggalakkan rembesan iletinnya akan menjadi sangat lemah atau bahkan dihentikan. Mekanisme 'brek pintar' yang wujud ini secara asasnya mengurangkan risiko hipoglikemia maut dalam amalan klinik.

Pesakit diabetes jenis 2 bukan sahaja penyakit rembesan iletin yang tidak mencukupi, tetapi juga penyakit rembesan hiperglukagon yang tidak normal. Dalam sel pulau kecil pankreas, rembesan glukagon yang tidak betul juga dihalang dengan cara yang bergantung kepada glukosa yang ketat. Pada masa ini, komuniti akademik percaya bahawa kesan perencatan ini termasuk kedua-dua tindakan langsung farmaseutikal pada reseptor GLP-1 pada permukaan sel dan perencatan paracrine tempatan dengan merangsang sel bersebelahan untuk merembeskan iletin dan somatostatin.

Peptida lixisenatidesangat menggalakkan pecahan glikogen dan glukoneogenesis dalam hati di bawah keadaan fisiologi. Dengan berkesan menekan lonjakan glukagon selepas makan, pengeluaran glukosa endogen yang berlebihan dari hati terputus. Injap kawal selia hormon dwi "insulinotropik+hipoglisemik" ini adalah penting untuk mengawal puncak glukosa darah selepas makan daripada sumbernya.

Ini adalah 'senjata teras' yang paling membanggakan sebagai agonis reseptor GLP-1 bertindak pendek. Tidak seperti-agonis reseptor GLP-1 bertindak lama, yang bertindak secara berterusan pada reseptor selama 24 jam, formulasi bertindak panjang boleh menyebabkan penyahpekaan pantas dan toleransi pantas reseptor saraf vagus gastrousus (Tachyphylaxis) dalam masa beberapa minggu. Pentadbiran harian mereka yang berselang-seli dengan sempurna mengelakkan toleransi ini, membolehkan keupayaan mereka untuk melambatkan pengosongan gastrik dikekalkan untuk masa yang lama. Terutamanya dengan mengaktifkan saraf berkaitan saraf vagus dalam saluran gastrousus, isyarat kenyang dihantar ke batang otak.

Dan kemudian saraf vagus dengan kuat menghalang peristalsis dan penguncupan otot licin gastrik, dengan itu secara signifikan dan berterusan memperlahankan kadar kandungan gastrik yang dilepaskan ke dalam duodenum. Kesan fizikal "pendikit" ini memanjangkan kadar karbohidrat dalam makanan dipecahkan, diserap, dan memasuki sistem vena portal oleh enzim pencernaan dalam usus kecil. Keluk penyerapan glukosa selepas makan telah dilicinkan daripada "puncak curam" kepada "bukit lembut", dengan berkesan mengurangkan turun naik ganas glukosa darah selepas makan (glukosa hanyut), sekali gus mengurangkan beban metabolik pada sel pulau kecil pankreas.

Selain peranannya dalam organ periferal seperti pankreas dan saluran gastrousus, Liraglutide juga mempunyai keupayaan untuk melintasi BBB (BBB) ​​atau bertindak secara langsung pada organ periventrikular dengan BBB yang tidak lengkap, seperti kawasan posterior (Area Postrema). Ia boleh bertindak secara mendalam pada metabolisme tenaga utama dan pusat peraturan kenyang seperti nukleus arkuate (ARC) dalam hipotalamus. Pada tahap sinaptik neuron, di satu pihak, neuron POMC/ART (melanocortin/cocaine amphetamine regulated transcript) yang menghasilkan isyarat anoreksia dan kenyang diaktifkan secara langsung.

Dan sebaliknya, neuron NPY/AgRP yang menghasilkan isyarat kelaparan secara tidak langsung dihalang. Dengan mengawal selia litar sistem saraf pusat dwi ini, pesakit boleh meningkatkan rasa kenyang mereka dengan berkesan semasa proses makan, mendorong mereka untuk menamatkan tingkah laku makan mereka terlebih dahulu, dan secara psikologi mengurangkan keinginan mereka untuk makanan berkalori tinggi seperti tinggi gula dan tinggi lemak. Mekanisme mengurangkan jumlah pengambilan kalori dari atas ke bawah melalui "paksi usus otak" ini bukan sahaja membantu mengekalkan homeostasis glukosa darah seluruh badan, tetapi juga membawa manfaat klinikal ringan hingga sederhana penurunan berat badan untuk kebanyakan pesakit diabetes jenis 2 dengan berat badan berlebihan dan obesiti.