Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. ialah salah satu pengeluar dan pembekal serbuk posaconazole yang paling berpengalaman di China. Selamat datang ke serbuk posaconazole berkualiti tinggi pukal borong untuk dijual di sini dari kilang kami. Perkhidmatan yang baik dan harga yang berpatutan disediakan.
Serbuk posaconazole, nama kimia 4- [4- [4- [4- [4- [[(3R, 5R)) -5- (2,4-difluorofenil) -5- (1,2,4-triazol-1-ylmethyl) oxazol-3-yl] metoksi] fenil] piperazin-1-yl] fenil] -2-3](2) fenil 1,2,4-triazol-3-satu, formula molekul C37H42F2N8O4, CAS 171228-49-2, berat molekul tepat 700.77700. Struktur molekulnya mengandungi teras cincin triazol, yang memperkenalkan atom fluorin untuk menggantikan atom klorin melalui sambungan rantai sisi, dan memperkenalkan rantai sisi terhidroksilasi. Pengubahsuaian struktur ini dengan ketara meningkatkan pertalian antara ubat dan 14 - demethylase (CYP51) yang bergantung kepada sitokrom P450 kulat, sambil mengurangkan kesannya ke atas enzim sitokrom P450 manusia, yang ditunjukkan hanya sebagai perencat CYP3A4. Di samping itu, struktur rantai sisi yang panjang mengurangkan pengikatan ubat kepada pengangkut transmembran (pam efflux) dan mengurangkan risiko rintangan dadah.
Teras cincin triazol: Sebagai struktur biasa ubat antikulat triazol, cincin triazol mengikat kepada 14 - demetilase (CYP51) yang bergantung kepada kulat melalui atom nitrogen, menghalang sintesis ergosterol.
Penggantian atom fluorin: Atom klorin dalam gelang benzena digantikan oleh atom fluorin, meningkatkan pertalian antara ubat dan kulat CYP51, sambil mengurangkan kesan pada enzim sitokrom P450 manusia.
Rantai sisi terhidroksilasi: Memperkenalkan (2S, 3S) -2-hydroxypent-3-yl rantai sisi meningkatkan kekutuban dadah, meningkatkan keterlarutan air, dan mengurangkan pengikatan kepada pengangkut transmembran (pam efluks), dengan itu mengurangkan risiko rintangan dadah.
Maklumat tambahan sebatian kimia:
Produk Kami
Serbuk Posaconazole COA
Keterlarutan dan pergantungan pH
Keterlarutan menunjukkan pergantungan pH yang ketara, yang merupakan asas teras untuk reka bentuk salutan enteriknya:
Persekitaran berasid (asid gastrik, pH 1-3):
Keterlarutan dalam asid gastrik adalah sangat rendah, tetapi salutan enterik dapat melindungi sepenuhnya teras ubat dan mengelakkan degradasi oleh asid gastrik.
Persekitaran alkali (usus, pH 6-8):
Salutan larut dalam keadaan beralkali dalam usus, melepaskan teras ubat. Keterlarutan dalam dimetil sulfoksida (DMSO) ialah 50mg/mL, tetapi keterlarutan dalam air sangat rendah (<0.1mg/mL). This characteristic requires clinical medication to be taken together with a high-fat diet or acidic carbonated beverages to promote emulsification and absorption of the drug in the intestine. Research has shown that co administration with high-fat foods can increase the systemic exposure (AUC) of posaconazole by 4 times, while co administration with skimmed foods increases it by 2.6 times.
Gambaran Keseluruhan Kimia dan Maklumat Asas
Serbuk Posaconazoleialah ubat antikulat-berasaskan triazol-luas. Nama kimianya ialah 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazole-1-ylmethyl)oxazepane-3-yl ]metoksi)fenil]piperazine-1-yl]fenil]-2-[(2S,3S)-2-hydroxypent-3-yl]-1,2,4-triazole-3-one. Formula molekul ialah C₃₇H₄₂F₂N₈O₄, dan berat molekul ialah 700.78. Ia kelihatan sebagai serbuk kristal putih atau putih pucat, dengan julat takat lebur 170-172 darjah . Ia hampir tidak larut dalam air, tetapi larut dalam pelarut organik seperti kloroform dan metanol.
Posaconazole memberikan kesan antikulatnya dengan menghalang biosintesis ergosterol pada membran sel kulat, dengan itu merosakkan integriti membran sel. Ia mempunyai aktiviti perencatan yang kuat terhadap pelbagai-kulat-yang sukar dirawat seperti spesies Candida, spesies Cryptococcus dan spesies Aspergillus. Ia amat sesuai untuk rawatan jangkitan kulat invasif yang tahan terhadap ubat antikulat lain.
Proses Pembuatan dan Laluan Sintesis
Penghasilan posaconazole melibatkan berbilang tindak balas sintesis organik dan memerlukan kawalan keadaan tindak balas yang tepat untuk mendapatkan-produk ketulenan tinggi. Berikut ialah gambaran keseluruhan laluan sintesis biasa:
Pemilihan bahan permulaan
Bahan permulaan biasa termasuk 2'-chloro-2,4-asid difluorobenzoik atau meta-difluorobenzene. Yang pertama menggunakan reagen format yang disediakan untuk menggantikan tindak balas Wittig, dengan proses yang lebih pendek tetapi kandungan isomer yang lebih tinggi, yang memerlukan beberapa penulenan; yang terakhir disintesis melalui langkah-langkah seperti asilasi Friedel-Crafts, tindak balas Wittig, dan amida pemeluwapan, tetapi terdedah kepada menjana kekotoran pembentuk cincin intramolekul, yang menjejaskan hasil.
Sintesis perantaraan utama
Cincin threeazole dan struktur oksasiklopentana dibina melalui pelbagai tindak balas. Contohnya:
Menggunakan 2,4-difluorobenzene sebagai bahan mentah, kumpulan karbonil diperkenalkan melalui asilasi Friedel-Crafts, dan kemudian ikatan berganda terbentuk melalui tindak balas Wittig. Selepas itu, tindak balas epoksidasi dijalankan untuk menghasilkan cincin oksazepana.
Apabila memperkenalkan kumpulan 1,2,4-triazol, keadaan tindak balas perlu dikawal untuk mengelakkan pembentukan-produk sampingan. Biasanya, penggantian nukleofilik atau tindak balas gandingan bermangkin logam diterima pakai.
Pengubahsuaian rantai sisi dan gandingan
Rantai sisi hidroksil pentil disambungkan kepada cincin triazol melalui tindak balas alkilasi atau asilasi untuk membentuk rangka kerja molekul akhir. Langkah ini memerlukan kawalan tepat suhu tindak balas dan pemilihan pelarut untuk memastikan kedudukan rantai sisi yang tepat.
Pemurnian dan penghabluran
Produk sintetik perlu ditulenkan dengan kromatografi lajur, penghabluran semula atau kromatografi cecair berprestasi tinggi{0}}persediaan (HPLC) untuk membuang isomer dan kekotoran. Keadaan penghabluran (seperti pelarut, suhu dan nilai pH) mempunyai kesan yang ketara ke atas ketulenan dan bentuk kristal produk, dan perlu dioptimumkan untuk mendapatkan serbuk kristal yang memenuhi piawaian farmakope.
Kawalan Kualiti dan Piawaian
Kualiti serbuk posaconazole harus memenuhi petunjuk utama berikut:
Kesucian
Melalui ujian HPLC, jumlah kandungan kekotoran hendaklah Kurang daripada atau sama dengan 1.0%, dan setiap kekotoran individu hendaklah Kurang daripada atau sama dengan 0.2%. Untuk-produk ketulenan tinggi ( Lebih daripada atau sama dengan 99.5%), proses penulenan yang lebih ketat seperti penghabluran semula berbilang atau pengasingan kromatografi diperlukan.
Sifat fizikal
Takat lebur: 170 - 172 darjah , disahkan oleh kalorimetri pengimbasan pembezaan (DSC).
Putaran khusus: -28.0 darjah hingga -34.0 darjah, mencerminkan ketulenan pusat kiral.
Kandungan air: Kurang daripada atau sama dengan 2.0%, ditentukan oleh kaedah Karl Fischer.
Sisa pelarut dan logam berat
Menurut garis panduan ICH, sisa pelarut (seperti metanol, etanol, diklorometana) hendaklah dikawal dalam had yang selamat; kandungan logam berat (seperti plumbum, arsenik) hendaklah Kurang daripada atau sama dengan 10 ppm.
Had mikrob
Mematuhi keperluan kawalan pencemaran mikrob farmakope untuk bahan mentah bukan-steril, seperti jumlah bilangan bakteria aerobik Kurang daripada atau sama dengan 1000 CFU/g, kiraan acuan dan yis Kurang daripada atau sama dengan 100 CFU/g..
Pengoptimuman Proses dan Inovasi
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, proses pembuatan posaconazole telah dioptimumkan secara berterusan untuk mengurangkan kos dan meningkatkan keramahan alam sekitar:
Aplikasi Kimia Hijau
Gunakan air sebagai pelarut atau pelarut organik-toksik rendah (seperti etil asetat), mengurangkan penggunaan reagen yang sangat mencemarkan seperti eter petroleum. Beberapa langkah tindak balas digantikan dengan penghidrogenan pemangkin dan bukannya agen penurunan tradisional (seperti natrium borohidrida), dengan itu mengurangkan penjanaan sisa.
Teknologi Tindakbalas Aliran Berterusan
Memperkenalkan mikroreaktor atau peranti aliran berterusan untuk mencapai kawalan tepat keadaan tindak balas, meningkatkan selektiviti tindak balas dan hasil, dan memendekkan kitaran pengeluaran.
Teknologi Sintesis Kiral
Membangunkan pemangkin kiral baharu atau laluan sintesis asimetri untuk mendapatkan secara langsung perantaraan tulen optik, mengurangkan langkah-langkah pengasingan isomer dan mengurangkan kos pengeluaran.
Kajian Penskalaan dan Kestabilan Proses
Sahkan kebolehlaksanaan proses melalui percubaan skala-perintis dan jalankan kajian kestabilan-panjang (seperti ujian dipercepat dan ujian-jangka panjang) untuk memastikan kualiti produk yang stabil semasa penyimpanan.
Pembungkusan dan Penyimpanan
Serbuk Posaconazole hendaklah disimpan di tempat yang kering dan gelap, dimeteraikan, untuk mengelakkan penyerapan lembapan dan degradasi. Bahan pembungkusan yang disyorkan ialah beg aluminium foil atau botol polietilena berketumpatan tinggi (HDPE)-tinggi, dialas dengan bahan pengering. Suhu storan yang disyorkan ialah 2-8 darjah . Sesetengah produk boleh disimpan pada suhu bilik (Kurang daripada atau sama dengan 25 darjah) untuk tempoh yang singkat. Semasa pengangkutan, elakkan getaran yang teruk dan persekitaran suhu tinggi.
Permohonan dan Prospek Pasaran
Serbuk Posaconazole digunakan terutamanya untuk penyediaan suspensi oral, tablet atau suntikan. Ia digunakan secara klinikal untuk pencegahan dan rawatan jangkitan kulat invasif pada pesakit dengan kekurangan imun. Dengan pertumbuhan pasaran ubat antikulat, permintaan untuk posaconazole terus meningkat. Pengilang perlu memberi perhatian kepada trend berikut:
Pembangunan ubat generik
Selepas paten tamat, syarikat ubat generik akan memasuki pasaran, menurunkan harga dan meningkatkan kebolehcapaian.
Penyelidikan formulasi baru
Sistem penghantaran baharu seperti nanokristal dan liposom boleh meningkatkan bioavailabiliti dan mengurangkan kesan sampingan.
Peluasan pasaran global
Permintaan untuk-ubat antikulat kelas atas dalam pasaran baru muncul (seperti Asia-Pasifik dan Amerika Latin) semakin meningkat, memberikan peluang kepada pengeluar.
Interaksi dadah dan kontraindikasi
Substrat CYP3A4:
Perencat kuat:Serbuk posaconazoleadalah perencat CYP3A4 yang kuat. Apabila digunakan dalam kombinasi dengan sirolimus dan tacrolimus, kepekatan darah yang terakhir boleh meningkat sebanyak 9 kali ganda, dan dos perlu diselaraskan dan dipantau dengan teliti.
Kontraindikasi substrat: Jangan gunakan dalam kombinasi dengan alkaloid ergot (seperti ergotamin), pimozide, dan quinidine, kerana ia boleh menyebabkan aritmia yang teruk atau keracunan ergot.
Interaksi lain
Siklosporin: Apabila digunakan dalam kombinasi, dos siklosporin perlu diselaraskan dan kepekatan palung darah keseluruhan perlu dipantau untuk mengelakkan nefrotoksisiti dan lesi bahan putih.
Alkaloid Changchun: Penggunaan gabungan boleh meningkatkan neurotoksisiti, dan nisbah pulangan risiko perlu dinilai dengan teliti.
Perencat reduktase HMG CoA
Apabila digabungkan dengan atorvastatin, lovastatin dan simvastatin, peningkatan kepekatan darah yang terakhir boleh menyebabkan rhabdomyolysis, dan harus dielakkan atau digantikan dengan statin yang kurang bergantung kepada CYP3A4 (seperti pravastatin).
Kontraindikasi
Ia adalah kontraindikasi untuk individu yang alah kepada posaconazole atau ubat triazole lain.
Pesakit dengan aritmia yang teruk atau sindrom pemanjangan selang QT kongenital adalah kontraindikasi.
Soalan Lazim
1. Keterlarutan Serbuk dan Cadangan Penyimpanan
Serbuk posaconazole larut dalam dimetil sulfoksida (DMSO) dalam eksperimen in vitro. Ia boleh larut pada kepekatan 100 mg/mL atau 140 mg/mL, tetapi tidak larut dalam air dan etanol. Untuk mengekalkan kestabilannya, serbuk hendaklah disimpan pada suhu rendah: adalah disyorkan untuk menyimpannya dalam-kalis cahaya, bekas bertutup pada 2-8 darjah , atau pada -20 darjah , di mana ia boleh stabil sehingga 3 tahun.
2. Apakah kegunaan serbuk tersebut?
Posaconazole ialah ubat antikulat triazol -spektrum luas. Dalam bidang penyelidikan, ia sering digunakan sebagai agen terapeutik, terutamanya sebagai perencat sterol C14 demethylase, dengan menghalang sintesis ergosterol dalam kulat untuk merosakkan membran sel kulat dan memberikan kesan antikulat. Ia biasanya digunakan untuk mengkaji aktiviti perencatannya terhadap pelbagai kulat (seperti Candida, Aspergillus).
3. Bagaimana untuk menyediakan formulasi in vivo untuk eksperimen haiwan?
Semasa menjalankan eksperimen haiwan in vivo, posaconazole biasanya diberikan sebagai penggantungan seragam. Kaedah biasa ialah menyuraikan serbuk dalam larutan natrium karboksimetil selulosa (CMC-Na), contohnya, menyediakan penggantungan seragam 5 mg/mL untuk kegunaan oral. Perlu diingat bahawa kehadiran makanan (terutamanya makanan tinggi-lemak) dengan ketara meningkatkan bioavailabiliti posaconazole dalam badan.
Cool tags: serbuk posaconazole, pembekal, pengilang, kilang, borong, beli, harga, pukal, untuk dijual