Serbuk posaconazole, nama kimia 4- [4- [4- [4- [4- [(3r, 5r) -5- (2, {9}} Difluorophenyl) {} {10} (1,2, 4- triazol -1- ylmethyl) oxazol -3- yl] methoxy] phenyl] piperazin -1- yl] phenyl] {{17} -2- hydroxypent -3- yl] 1,2, 4- triazol -3- satu, formula molekul C37H42F2N8O4, Cas 171228-49-2, berat molekulasi tepat 7. Struktur molekulnya mengandungi teras cincin triazol, yang memperkenalkan atom fluorin untuk menggantikan atom klorin melalui sambungan rantai sampingan, dan memperkenalkan rantai sampingan hidroksilasi. Pengubahsuaian struktur ini secara signifikan meningkatkan pertalian antara ubat dan 14 - demethylase (CYP51) yang bergantung kepada cytochrome kulat P450, sambil mengurangkan kesannya terhadap enzim cytochrome manusia P450, hanya ditunjukkan sebagai perencat CYP3A4. Di samping itu, struktur rantai sampingan panjang mengurangkan pengikatan ubat kepada pengangkut transmembran (pam efflux) dan mengurangkan risiko rintangan dadah.
Triazole Ring Core: Sebagai struktur biasa ubat antikulat triazol, cincin triazol mengikat kepada cytochrome p450 bergantung kepada ergosterol.
Penggantian atom fluorin: Atom klorin dalam cincin benzena digantikan oleh atom fluorin, meningkatkan pertalian antara ubat dan kulat CYP51, sambil mengurangkan kesan pada enzim sitokrom manusia P450.
Rantaian sampingan hidroksilasi: memperkenalkan (2s, 3s) -2- hydroxypent -3- yl rantaian sampingan meningkatkan polaritas dadah, meningkatkan kelarutan air, dan mengurangkan pengikatan kepada pengangkut transmembrane (pam efflux), dengan itu mengurangkan risiko penentangan dadah.
Maklumat tambahan kompaun kimia:
Produk kami
Toltrazuril +. CoA
Kelarutan dan pergantungan pH
Kelarutan mempamerkan kebergantungan pH yang ketara, yang merupakan asas utama bagi reka bentuk salutan enteriknya:
Persekitaran asid (asid gastrik, pH 1-3):
Kelarutan dalam asid gastrik sangat rendah, tetapi salutan enterik dapat melindungi sepenuhnya teras dadah dan mengelakkan kemerosotan oleh asid gastrik.
Alam Alkali (usus, pH 6-8):
Lapisan larut di bawah keadaan alkali di dalam usus, melepaskan teras dadah. Kelarutan dalam dimetil sulfoksida (DMSO) adalah 50mg/ml, tetapi kelarutan dalam air sangat rendah (<0.1mg/mL). This characteristic requires clinical medication to be taken together with a high-fat diet or acidic carbonated beverages to promote emulsification and absorption of the drug in the intestine. Research has shown that co administration with high-fat foods can increase the systemic exposure (AUC) of posaconazole by 4 times, while co administration with skimmed foods increases it by 2.6 times.
Serbuk posaconazoleadalah ubat antikulat triazol generasi kedua dengan struktur kimia yang kompleks dan banyak langkah sintetik. Kaedah utama penyediaan serbuk diringkaskan secara sistematik dari tiga dimensi: laluan sintetik klasik, pengoptimuman proses baru, dan teknik penyediaan khas.
Kaedah 1: Kaedah sintesis organik multi-langkah klasik
Laluan sintetik klasik bermula dengan m-difluorobenzene dan membina rangka teras posaconazole melalui 12 langkah reaksi, dengan jumlah hasil kira-kira 15%. Langkah -langkah utama termasuk:
1. Penyediaan kompaun a
Difluorobenzene dan asid succinic tertakluk kepada tindak balas acilasi kraf Friedel dalam dikloromethane menggunakan aliklorida aluminium sebagai pemangkin, mengakibatkan pembentukan 4- (2, 4- difluorophenyl) {}} Reaksi memerlukan kawalan suhu yang ketat (kurang daripada atau sama dengan 30 darjah) untuk mengelakkan penjanaan produk sampingan. Selepas rawatan, pembersihan asid, pengekstrakan, dan penghabluran boleh mencapai kesucian 97.4%.
2. Pengenalan Pusat Kiral
Kompaun A ditukar kepada, - keton tak tepu melalui tindak balas Wittig, dan kemudian menjalani tindak balas alkilasi asimetrik dengan (r) -4- phenyl -2- oxazolidinone untuk membina pusat kiral utama (kedudukan C5). Langkah ini menggunakan triethylamine dan dmap (4- dimethylaminopyridine) sebagai pemangkin asas, dengan masa tindak balas sehingga 15 jam. Stereoselectivity perlu dipantau oleh kiral HPLC, dan nilai EE (enantiomerik berlebihan) produk akhir (kompaun C) mestilah lebih besar daripada atau sama dengan 99%.
3. Pembinaan cincin triazol
Kompaun C bertindak balas dengan formaldehid dan diisopropylethylamine (DIPEA) untuk membentuk hidroksimetil pertengahan, yang kemudiannya dipangkin oleh TICL ₄ untuk membentuk cincin triazol. Langkah ini perlu dijalankan pada suhu rendah (-10 darjah ke -5 darjah) untuk mengelakkan kemerosotan pembukaan cincin triazol. Selepas tindak balas selesai, ia dipadamkan dengan larutan ammonium klorida 5% dan dibasuh dengan larutan garam tepu untuk menghilangkan kekotoran bukan organik.
4. Pengoksidaan dan Iodisasi
Rantaian sampingan cincin triazole dioksidakan untuk membentuk kumpulan aldehid, yang kemudiannya bertindak balas dengan iodin untuk membentuk pertengahan yodium (kompaun E). Reaksi pengoksidaan menggunakan natrium karbonat atau kalium karbonat sebagai asas, dan langkah iodination perlu dilakukan pada suhu rendah untuk mengelakkan kehilangan volatilisasi iodin.
5. Penutupan cincin akhir dan pelepasan
Kompaun E menjalani tindak balas penggantian nukleofilik dengan natrium triazole dalam DMF (N, N-dimethylformamide) pada 100-110 darjah untuk membentuk struktur teras posaconazole. Selepas tindak balas selesai, pH diselaraskan kepada 2-3 oleh pengasidan (6N HCl) untuk mendakan pepejal putih, yang kemudiannya direkristalisasi (sistem isopropanol/n-heksana) untuk mendapatkan kemarahan tinggiserbuk posaconazole(kompaun f) dengan kesucian keseluruhan lebih besar daripada atau sama dengan 97%.
Cabaran Teknikal:
Langkah -langkah tindak balas adalah panjang dan hasil kumulatif adalah rendah (kira -kira 15%);
Sintesis kiral memerlukan kawalan suhu yang ketat, jika tidak, ia boleh menyebabkan penurunan stereoselektiviti;
Beberapa langkah menggunakan reagen yang sangat toksik (seperti iodin) dan memerlukan peralatan perlindungan khas.
Kaedah 2: Pengoptimuman proses pemangkin baru
Untuk meningkatkan kecekapan sintetik, kaedah debenzylation pemangkin menggunakan POSA-M2 pertengahan sebagai bahan mentah telah dibangunkan pada tahun-tahun kebelakangan ini, dengan jumlah hasil lebih dari 40%. Langkah -langkah teras adalah seperti berikut:
1. Reaksi Debenzylation
Haba POSA-M2 dalam asid hidroklorik (10-25%) dan toluene/n-hexane campuran pelarut ke 60-100 untuk mengeluarkan kumpulan perlindungan benzil. Reaksi memerlukan mengawal suhu penyelesaian bercampur menjadi lebih besar daripada atau sama dengan 50 darjah untuk menggalakkan pemisahan. Selepas mengeluarkan fasa organik pertama, laraskan fasa berair ke alkali dengan larutan alkali (ph 7-14), dan kemudian ekstrak produk sasaran dengan diklorometana.
2. Pengekstrakan dan pembersihan
Selepas pengeringan dengan natrium sulfat anhydrous, fasa organik kedua tertumpu kepada kekeringan, dan residu telah direkristalisasi menggunakan pelarut campuran isopropanol/n-propanol. Proses penghabluran memerlukan penyejukan perlahan ke -20 darjah ke -15 ijazah untuk mendapatkan kristal kemelut tinggi. Selepas pengeringan, kesucian posaconazole dalam produk akhir boleh mencapai 99.4%, tanpa memerlukan pembersihan kiral pelbagai langkah dalam laluan tradisional.
Kelebihan:
Elakkan menggunakan asid hidroklorik pekat dan pemangkin paladium untuk mengurangkan kos pengeluaran;
Keadaan tindak balas ringan, sesuai untuk penskalaan industri;
Hasil keseluruhan telah meningkat lebih daripada dua kali berbanding dengan laluan klasik.
Kaedah 3: Teknologi Penyediaan Kompleks Kemasukan Cyclodextrin
Untuk menangani isu kelarutan air yang lemah dari posaconazole, kelarutannya dapat diperbaiki secara tidak langsung melalui sulfobutil - - cyclodextrin (sbe - - cd), mengoptimumkan proses penyediaan serbuk, mengoptimumkan proses penyediaan serbuk, mengoptimumkan proses penyediaan serbuk, mengoptimumkan proses penyediaan serbuk
1. Penentuan Jenis Pakej
Kaedah kelarutan fasa digunakan untuk mengkaji kesan solubilisasi Sbe - - Cd pada posaconazole, dan hasilnya menunjukkan bahawa ubat membentuk kompleks inklusi dengan siklodekstrin dalam nisbah 1: n (n lebih besar daripada atau sama dengan 1). Spektroskopi inframerah dan spektroskopi hidrogen resonans magnetik nuklear mengesahkan bahawa kumpulan hidrofobik seperti cincin triazol dan kumpulan methoxyphenyl posaconazole telah dikemas dalam rongga siklodekstrin.
2. Penyediaan kompaun inklusi
Campurkan posaconazole dengan sbe - - CD dalam nisbah massa 1:30, larut dalam larutan metanol 50%, dan menggalakkan kemasukan oleh rawatan ultrasonik (kuasa 200W, masa 30 minit). Selepas tindak balas selesai, tambah N-heptane untuk mendakan pepejal, penapis dan basuh dengan isopropanol, dan kering untuk mendapatkan serbuk kompaun inklusi putih. Kecekapan enkapsulasi yang diukur oleh spektroskopi UV mencapai 84.2%, dan kelarutan air meningkat kepada lebih dari 100 kali dari ubat asal.
Nilai Permohonan:
Meningkatkan bioavailabiliti posaconazole, terutamanya sesuai untuk pembangunan formulasi suntikan;
Kompleks inklusi mempunyai kestabilan yang tinggi dan boleh disimpan pada suhu bilik selama 24 bulan tanpa degradasi;
Proses ini telah mencapai pengeluaran perindustrian, menyediakan lebih banyak pilihan ubat untuk kegunaan klinikal.
Kaedah 4: Penjelajahan Kaedah Sintesis Lain
1. Microwave dibantu sintetik
Dengan mempercepatkan tindak balas acilasi kraf Friedel dengan radiasi gelombang mikro (kuasa 500W, masa 10 minit), masa penyediaan kompaun A dipendekkan dari 4 jam hingga 30 minit, dan hasilnya meningkat kepada 85%. Tetapi parameter gelombang mikro perlu dioptimumkan untuk mengelakkan tindak balas sampingan yang disebabkan oleh terlalu panas tempatan.
2. Sintetik asimetrik enzimatik
Menggunakan lipase memangkin tindak balas esterifikasi antara kompaun A dan alkohol kiral untuk membina pusat kiral utama. Kaedah ini mempunyai keadaan ringan (pH 7. 0, 30 darjah), tetapi kos enzimnya agak tinggi dan kini terhad kepada penyelidikan makmal.
3. Sintetik kimia aliran berterusan
Mengintegrasikan langkah -langkah utama dari laluan klasik seperti pengoksidaan dan iodination ke dalam mikroreactor, mencapai pengeluaran berterusan melalui kawalan tepat masa dan suhu reaksi. Eksperimen awal telah menunjukkan bahawa proses aliran berterusan dapat memendekkan jumlah masa tindak balas dari 72 jam hingga 24 jam, dan hasilnya tetap stabil lebih dari 60%.
Interaksi dadah dan kontraindikasi
Substrat CYP3A4:
Perencat yang kuat:Serbuk posaconazoleadalah perencat CYP3A4 yang kuat. Apabila digunakan dalam kombinasi dengan sirolimus dan tacrolimus, kepekatan darah terakhir dapat meningkat sebanyak 9 kali, dan dos perlu diselaraskan dan dipantau dengan teliti.
Kontraindikasi substrat: Jangan gunakan dalam kombinasi dengan alkaloid ergot (seperti ergotamine), pimozide, dan quinidine, kerana ia boleh menyebabkan aritmia teruk atau keracunan ergot.
Interaksi lain:
Cyclosporine: Apabila digunakan dalam kombinasi, dos cyclosporine perlu diselaraskan dan kepekatan seluruh darah harus dipantau untuk mengelakkan nefrotoxicity dan lesi bahan putih.
Changchun Alkaloids: Penggunaan gabungan boleh meningkatkan neurotoksisiti, dan nisbah pulangan risiko perlu dinilai dengan teliti.
HMG CoA Reductase Inhibitor:
Apabila digabungkan dengan atorvastatin, lovastatin, dan simvastatin, peningkatan kepekatan darah yang terakhir boleh menyebabkan rhabdomyolysis, dan harus dielakkan atau digantikan dengan statin yang kurang bergantung kepada CYP3A4 (seperti pravastatin).
Contraindication:
Ia dikontraindikasikan untuk individu alah kepada posaconazole atau ubat triazol lain.
Pesakit dengan aritmia yang teruk atau sindrom pemanjangan selang QT kongenital adalah kontraindikasi.
Cool tags: serbuk posaconazole, pembekal, pengeluar, kilang, borong, membeli, harga, pukal, untuk dijual