Kisspeptin-10 Peptida

KP-10 ialah serpihan aktif terkecil daripada keluarga Kisspeptin, dengan jujukan asid amino Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, berat molekul kira-kira 1320Da dan domain C-terminal RF amide kumpulan sebagai pengikat reseptor domain. Reseptornya KISSSR (GPR54) dinyatakan secara meluas dalam organ metabolik utama seperti hipotalamus pusat (nukleus arcuate, nukleus periventrikular), sel beta pankreas, hati, tisu adiposa putih (WAT), tisu adiposa coklat (BAT), otot rangka, dan lain-lain, meletakkan asas struktur untuk peraturan metabolik pelbagai sasaran.

Pengedaran pusat: Neuron Kisspeptin (neuron KNDY) dalam nukleus arkuat hipotalamus co mengekspresikan neuropeptida B (NKB) dan dynorphin, dan bersebelahan dengan neuron NPY/AgRP (menggalakkan selera makan) dan POMC/ART (menindas selera makan), secara langsung mengambil bahagian dalam pengawalan selera makan dan keseimbangan tenaga.
Pengedaran periferi: KIS1R mengawal rembesan insulin dalam sel beta pankreas; Hati KISSSR terlibat dalam glukoneogenesis dan sintesis lipid; WAT/BAT KISSSR mengawal pembezaan lemak, lipolisis dan termogenesis; Otot rangka KISSSR mengawal pengambilan glukosa dan perbelanjaan tenaga.

KP-10 mengintegrasikan isyarat metabolik melalui laluan dwi pengawalan sistem saraf pusat dan tindakan langsung organ periferi, membentuk rangkaian pengawalseliaan metabolik "tisu adipos hati pankreas hipotalamus".
Mekanisme pusat: KP-10 mengikat KIS1R hipotalamik, mengaktifkan laluan Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺, mengawal ekspresi neuropeptida selera makan seperti NPY, POMC, BDNF, dan menerima isyarat daripada leptin, insulin dan ghrelin, menggabungkan status tenaga dengan fungsi pembiakan.

Mekanisme periferi:
Pankreas: mengaktifkan - sel KIS1R, promosi bergantung kepada glukosa bagi rembesan insulin, tidak menjejaskan insulin basal dan mengelakkan hipoglikemia.
Hati: mengawal glukoneogenesis, sintesis glikogen, dan metabolisme lipid, menghalang sintesis lemak, dan menggalakkan pengoksidaan asid lemak.
Tisu adiposa: menghalang adipogenesis WAT dan menggalakkan lipolisis; Aktifkan penjanaan haba BAT (meningkatkan UCP1 dan PRDM16) untuk meningkatkan penggunaan tenaga.
Otot rangka: menggalakkan ekspresi pengangkut glukosa 4 (GLUT4), meningkatkan pengambilan dan penggunaan glukosa, dan meningkatkan sensitiviti insulin.

KP-10 ialah peptida insulinotropik fisiologi yang secara langsung mengaktifkan sel beta pankreas KIS1R, menggalakkan pelepasan insulin hanya semasa hiperglikemia tanpa menjejaskan tahap insulin basal. Keselamatannya jauh lebih baik daripada secretagogues tradisional.
Kesan: Eksperimen pulau kecil pankreas manusia/tikus secara in vitro menunjukkan bahawa 100nM KP-10 boleh meningkatkan rembesan insulin rangsangan glukosa (GSIS) sebanyak 50% -80% dalam cara yang bergantung kepada kepekatan; Eksperimen in vivo dalam monyet rhesus telah mengesahkan bahawa suntikan intravena KP-10 (1nmol/kg) meningkatkan puncak insulin selepas makan sebanyak 40% dan mengurangkan kawasan di bawah lengkung glukosa darah (AUC) sebanyak 25%.

Mekanisme molekul: KP-10 → KISSSR → Pengaktifan protein Gq → pengaktifan PLC → penjanaan IP3 → retikulum endoplasma Ca ² ⁺ pembebasan → Ca intraselular ² ⁺ peningkatan kepekatan → pengaktifan PKC → eksositosis granul insulin; Pada masa yang sama mengimbangi - ekspresi GLUT2 sel, meningkatkan pengambilan glukosa, dan seterusnya menggalakkan GSIS.
Kelebihan: Pergantungan glukosa, risiko hipoglikemia yang sangat rendah; Tidak menyebabkan kehabisan sel beta, penggunaan jangka-panjang tidak mengurangkan fungsi rembesan insulin; Bersinergi dengan GLP-1 untuk meningkatkan kesan insulinotropik.

KP-10 secara tidak langsung meningkatkan sensitiviti insulin, mengawal metabolisme glukosa hati, mengurangkan pengeluaran glukosa endogen dan menurunkan glukosa darah puasa dengan bertindak secara langsung pada sel hati KIS1R+.
Kesan: Tikus rintangan insulin yang disebabkan oleh diet lemak tinggi telah disuntik secara intraperitoneal dengan KP-10 (1 μ g/kg/hari, 4 minggu). Ekspresi enzim utama glukoneogenesis hepatik (PEPCK, G6Pase) menurun sebanyak 30% -50%, aktiviti glikogen synthase (GS) meningkat sebanyak 40%, glukosa darah puasa menurun sebanyak 1.5-2.0 mmol/L, dan toleransi glukosa telah bertambah baik dengan ketara.

Mekanisme molekul: Pengaktifan KIS1R dalam sel hati → Pengaktifan laluan AMPK → Perencatan isyarat CREB/PGC-1 → Downregulation transkripsi gen glukoneogenesis; Pada masa yang sama meningkatkan isyarat insulin (Akt fosforilasi) → menggalakkan sintesis glikogen dan menghalang penguraian glikogen.

KP-10 ialah sasaran baharu untuk pemekaan insulin dalam diabetes jenis 2 dengan menggalakkan ekspresi GLUT4 dan translokasi membran dalam otot rangka, meningkatkan pengambilan glukosa dan pengoksidaan, dan mengurangkan rintangan insulin.
Kesan: Kalah mati KISS1R mengurangkan ekspresi GLUT4 dalam otot rangka tikus sebanyak 40% dan pengambilan glukosa sebanyak 35%, mengakibatkan rintangan insulin yang teruk;

Menambahkan KP-10 (1 μ g/kg/hari, 8 minggu) boleh membalikkan keabnormalan di atas, memulihkan ekspresi GLUT4 kepada tahap jenis liar dan meningkatkan pengambilan glukosa pengantara insulin sebanyak 50%.
Kepentingan klinikal: KP-10 (1 μ g/kg/hari, 12 minggu) disuntik secara subkutan pada pesakit diabetes jenis 2 (BMI 25-30 kg/m ²), indeks rintangan insulin (HOMA-IR) dikurangkan sebanyak 30%, glikosilasi hemoglobin (HbA1c) dikurangkan sebanyak 0.85% dan tiada risiko peningkatan berat badan -00.8%.

KP-10 boleh menghalang apoptosis sel, mengurangkan keradangan pulau kecil, meningkatkan peredaran mikro pankreas, melindungi fungsi pulau kecil endogen, dan melambatkan perkembangan diabetes; Pada masa yang sama, ia boleh mengurangkan tekanan oksidatif dan memperbaiki komplikasi vaskular diabetes.
Kesan: Dalam tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin (STZ), selepas 4 minggu intervensi KP-10, kadar apoptosis sel pankreas menurun sebanyak 50%, ekspresi faktor keradangan pankreas (TNF - , IL-6) menurun sebanyak 40%, dan tahap insulin serum meningkat sebanyak 30%.

Mekanisme: Pengaktifan KISSSR → pengaktifan laluan PI3K/Akt → perencatan isyarat apoptosis caspase-3/9; Pada masa yang sama mengimbangi ekspresi enzim antioksidan (SOD, GSH Px) dan mengurangkan kerosakan sel beta yang dimediasi oleh spesies oksigen reaktif (ROS).

KP-10 ialah peptida anti obesiti semulajadi yang bertindak secara langsung pada WAT ​​KISSSR, menghalang pembezaan adiposit dan sintesis lipid, menggalakkan pecahan lemak, mengurangkan pengumpulan lemak, dan menurunkan berat badan dan peratusan lemak.
Kesan: In vitro 3T3-L1 eksperimen adiposit menunjukkan bahawa 100nM KP-10 boleh menghalang pembezaan adiposit sebanyak 40% dan mengurangkan kandungan lipid sebanyak 50%; Tikus obes pada diet tinggi lemak telah campur tangan dengan KP-10 selama 8 minggu (1 μ g / kg / hari), mengakibatkan penurunan berat badan sebanyak 8% -12%, pengurangan 30% dalam berat lemak epididimis, dan penurunan 20% -30% dalam trigliserida serum (TG) dan jumlah kolesterol (TC).

Mekanisme molekul:
Perencatan Pengeluaran Lemak: Pengaktifan KISSSR → Pengaktifan Laluan AMPK → Perencatan Faktor Transkripsi Sintesis Lemak SREBP-1c/PPAR → Penurunan Regulasi Asid Lemak Sintase (FAS) dan Ekspresi Acetyl CoA Carboxylase (ACC) → Sintesis Lipid Berkurang.
Menggalakkan pecahan lemak: Pengaktifan KISSSR → Pengaktifan laluan cAMP PKA → Hormon sensitive lipase (HSL) dan adipos triglyceride lipase (ATGL) fosforilasi → Enhanced lipolisis → Peningkatan pelepasan asid lemak bebas (FFA) untuk bekalan tenaga atau pengangkutan ke hati untuk pengoksidaan.

KP-10 mengaktifkan BAT KISSSR, mengimbangi ekspresi protein termogenik utama UCP1 dan PRDM16, menggalakkan termogenesis tidak menggigil, meningkatkan perbelanjaan tenaga dan mengurangkan risiko obesiti. Ia adalah sasaran baru untuk "pembakaran lemak".
Kesan: Kalah mati KISS1R pada tikus mengurangkan ekspresi BAT UCP1 sebanyak 50%, mengurangkan termogenesis sebanyak 40% dan meningkatkan risiko obesiti;

Menambahkan KP-10 boleh membalikkan keabnormalan ekspresi UCP1, meningkatkan aktiviti termogenik BAT sebanyak 60%, meningkatkan perbelanjaan tenaga sebanyak 25% dan dengan ketara mengurangkan obesiti yang disebabkan oleh diet tinggi lemak.
Mekanisme: KP-10 → KISSSR → Laluan Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ → Ca ² ⁺ kemasukan → pengaktifan isyarat CREB/PGC-1 → regulasi transkripsi UCP1 dan PRDM16 → termogenesis mitokondria yang dipertingkatkan dalam BAT.