Peptida Survodutide

Glukagon dan GLP-1 adalah hormon utama yang mengawal keseimbangan tenaga dan homeostasis gula darah. Glukagon menggalakkan perbelanjaan tenaga dengan mengaktifkan reseptor glukagon (GCGR), manakala GLP-1 menghalang selera makan dan meningkatkan sensitiviti insulin dengan mengaktifkan reseptor GLP-1 (GLP-1R). Walau bagaimanapun, agonis reseptor tunggal mempunyai batasan dalam merawat penyakit metabolik. Sebagai contoh, agonis GLP-1R (seperti liraglutide, semaglutide) boleh mengurangkan berat badan dan meningkatkan tahap gula dalam darah dengan berkesan, tetapi promosi perbelanjaan tenaga mereka adalah terhad; manakala agonis GCGR boleh meningkatkan perbelanjaan tenaga, ia boleh menyebabkan peningkatan gula dalam darah. Oleh itu, agonis reseptor dwi yang mengaktifkan kedua-dua GCGR dan GLP-1R secara serentak dianggap berpotensi menawarkan faedah metabolik yang lebih komprehensif.

Inspirasi penyelidikan untuk pembangunan Survodutide sebahagiannya diperoleh daripada kajian hormon semula jadi oxyntomodulin (OXM). OXM ialah agonis reseptor dwi yang lemah yang boleh mengaktifkan GCGR dan GLP{3}}1R secara serentak dan telah menunjukkan penurunan berat badan dan kesan peningkatan metabolik dalam eksperimen haiwan. Walau bagaimanapun, pertalian reseptor OXM adalah rendah dan separuh hayatnya adalah pendek, yang mengehadkan penggunaan klinikalnya. Berdasarkan ini, saintis mula mereka bentuk dan mensintesis agonis reseptor dwi yang lebih cekap dan stabil. Survodutide adalah pencapaian terobosan dalam bidang ini.

Reka bentuk molekul Survodutide bertujuan untuk mengatasi cabaran agonis reseptor dwi tradisional, iaitu, mengimbangi nisbah pengaktifan GCGR dan GLP-1R untuk mengelakkan turun naik gula dalam darah. Melalui pengoptimuman struktur, Survodutide direka bentuk sebagai analog glukagon dan bukannya analog OXM, dengan nisbah pengaktifan GCGR kepada GLP-1R adalah lebih kurang 1:8 (data daripada eksperimen in vitro). Reka bentuk nisbah ini memastikan bahawa kesan hipoglisemik dan penurunan berat badan yang dimediasi oleh GLP-1R mendominasi, manakala pengaktifan GCGR secara sederhana meningkatkan perbelanjaan tenaga, dengan itu mengekalkan kestabilan gula dalam darah sambil mencapai penurunan berat badan.

Tambahan pula, struktur molekul Survodutide menggabungkan kumpulan dikarboksilik C18, yang boleh mengikat albumin dan memanjangkan separuh hayatnya-dengan ketara, membolehkan ubat itu diberikan melalui suntikan subkutan sekali seminggu. Peningkatan ini sangat meningkatkan pematuhan rawatan pesakit dan memberikan kemudahan untuk-rawatan jangka panjang.

Dalam kajian praklinikal, Survodutide menunjukkan kesan peningkatan metabolik yang ketara. Eksperimen haiwan menunjukkan bahawa Survodutide boleh mengurangkan pengambilan makanan, meningkatkan penggunaan tenaga, dan menurunkan berat badan dengan berkesan serta meningkatkan kawalan gula darah. Selain itu, Survodutide juga mempamerkan kesan perlindungan langsung pada hati, mampu mengurangkan pemendapan lemak hati dan memperbaiki fibrosis hati, yang menyediakan asas saintifik untuk penggunaannya dalam rawatan MASH.

Pembangunan klinikal Survodutide bermula pada awal tahun 2020-an dan dengan cepat memajukan kepada-fasa percubaan peringkat II. Percubaan peringkat II-yang pertama dijalankan ke atas orang dewasa yang berlebihan berat badan atau obes tanpa diabetes. Keputusan menunjukkan bahawa selepas 46 minggu rawatan, pesakit dalam kumpulan dos 4.8 mg Survodutide mempunyai purata pengurangan berat badan sebanyak 18.7% daripada garis dasar, dan kesan penurunan berat badan bergantung kepada dos-. Di samping itu, Survodutide juga meningkatkan dengan ketara penunjuk metabolik pesakit, seperti lilitan pinggang, glukosa darah puasa (FPG), dan hemoglobin terglikosilasi (HbA1c).

Dalam bidang rawatan MASH, keputusan percubaan fasa II Survodutide adalah sama luar biasa. Selepas 48 minggu rawatan, sehingga 64.5% pesakit dengan fibrosis peringkat F2 dan F3 mengalami peningkatan dalam fibrosis hati dan tiada kemerosotan MASH, manakala kumpulan plasebo hanya mengalami peningkatan 25.9%. Selain itu, Survodutide telah mengurangkan kandungan lemak hati dan -skor aktiviti penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAS) pesakit dengan ketara, seterusnya mengesahkan potensinya dalam rawatan MASH.

Berdasarkan mekanisme inovatif dan keberkesanan yang luar biasa, Survodutide telah menerima sebutan Fast Track daripada Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan AS (FDA) dan sokongan program Ubat Keutamaan (PRIME) daripada Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA). Pada masa ini, Survodutide sedang menjalani beberapa ujian klinikal Fasa III untuk menilai lebih lanjut-keberkesanan dan keselamatan jangka panjangnya dalam obesiti, MASH dan penyakit metabolik lain.