Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. ialah salah satu pengeluar dan pembekal serbuk sitrat enclomiphene yang paling berpengalaman di China. Selamat datang ke serbuk borong enklomifen sitrat berkualiti tinggi pukal untuk dijual di sini dari kilang kami. Perkhidmatan yang baik dan harga yang berpatutan disediakan.
Serbuk enclomiphene sitrat, juga dikenali sebagai clomiphene citrate, ialah sebatian organik, CAS 7599-79-3, Formula kimianya ialah C32H36ClNO8. Serbuk pepejal putih hingga putih dengan rasa pahit. Bentuk kristal kontangnya ditunjukkan dalam ujian kestabilan terma untuk mempunyai suhu permulaan penguraian 218 ± 3 darjah C (ditentukan oleh kalorimetri pengimbasan pembezaan) dan perlu diproses di bawah kawalan suhu. Larut sedikit dalam etanol, kloroform, triklorometana, dan air, tidak larut dalam eter. Keterlarutan dalam larutan penimbal fosfat (pH 7.4) hanya 0.12 mg/mL, manakala dalam asid hidroklorik 0.1 N (pH 1.2), keterlarutan meningkat kepada 52.3 mg/mL, menunjukkan pergantungan pH yang ketara terhadap keterlarutannya. Terutamanya digunakan sebagai ubat anti estrogen, ia digunakan untuk merawat penyakit ginekologi seperti pendarahan rahim berfungsi, sindrom ovari polikistik, gangguan haid, dan amenorea yang disebabkan oleh ubat.
produk kami
Enclomiphene Citrate COA
Serbuk enclomiphene sitratialah modulator reseptor estrogen terpilih (SERM), yang bahan aktifnya ialah E-isomer (struktur trans) klomifen. Ia mempunyai kesan antagonis estrogen tulen dan digunakan secara meluas dalam rawatan hipogonadisme lelaki. Sintesisnya perlu mengambil kira pemilihan stereo, kawalan ketulenan dan kebolehlaksanaan industri. Berikut menyediakan analisis terperinci daripada tiga dimensi: kaedah sintesis berbilang-langkah klasik, proses pengoptimuman pelarut tunggal dan teknologi kawalan morfologi kristal.
Kaedah sintesis berbilang{0}}langkah klasik: laluan stereoselektif berdasarkan tindak balas Horner Wadsworth Emmons
1. Mekanisme tindak balas dan penyediaan sistem perantaraan
Laluan sintetik klasik bermula dengan 4-hydroxyacetophenone dan N - (2-chloroethyl) - diethylamine, dan membina molekul sasaran melalui dua tindak balas utama:
Langkah 1: Sintesis Perantaraan Phenol Eter
4-Hydroxyacetophenone menjalani tindak balas penggantian nukleofilik dengan N - (2-chloroethyl) - diethylamine dalam keadaan alkali (seperti K2CO3/DMF) untuk menghasilkan 4- (2-diethylaminoethoxy) acetophenone. Tindak balas perlu dikawal pada suhu 60-80 darjah untuk mengelakkan pembentukan produk sampingan, dengan hasil kira-kira 85%.
Langkah 2: Reaksi Horner Wadsworth Emmons (HWE).
Perantaraan eter fenolik dan fosfonat dimetil klorida (benzil) dinyahprotonasi dalam THF melalui NaH untuk menghasilkan karbanion fosforil, yang kemudiannya menjalani penambahan stereoselektif dengan kumpulan aldehid untuk membentuk struktur E-olefin. Tindak balas perlu dijalankan pada suhu rendah -78 darjah untuk menyekat pembentukan isomer Z-dan bahagian akhir isomer E-boleh mencapai lebih 95%. Selepas rawatan dipisahkan oleh kromatografi lajur, dengan jumlah hasil kira-kira 60-65%.
2. Pengoptimuman proses dan kawalan kekotoran
Pemilihan pelarut:
THF, sebagai pelarut bukan proton polar, boleh melarutkan bahan tindak balas dengan berkesan dan menstabilkan perantaraan ion negatif karbon. Pelarut alternatif seperti dioksana boleh menyebabkan penurunan 30% dalam kadar tindak balas.
Mekanisme kawalan stereoskopik:
Kesan isipadu reagen fosforil menggalakkan anion karbon untuk menyerang kumpulan aldehid dalam konformasi trans, dan struktur isomer E-disahkan dengan memantau pemalar gandingan ikatan berganda (J=15-16 Hz) melalui ¹ H NMR.
Sumber kekotoran:
Z-isomer (zuclomiphene) ialah kekotoran utama dan kandungannya perlu dikawal pada<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Produk Kami
Proses pengoptimuman pelarut tunggal: sintesis cekap dalam sistem diklorometana
1. Titik inovasi teknologi
Sebagai tindak balas kepada sistem pelarut yang kompleks dan isu-pemprosesan yang membosankan bagi laluan klasik, kaedah pelarut tunggal menggunakan diklorometana (DCM) sebagai medium tindak balas untuk mencapai sintesis "satu periuk":
Keadaan tindak balas:
Campurkan 4-hydroxyacetophenone, reagen fosforil, dan NaH dalam DCM, bertindak balas pada -40 darjah selama 12 jam, menjana ion negatif karbon di situ dan terus menambahnya, menghapuskan langkah pemisahan pertengahan.
Peningkatan hasil:
Kaedah pelarut tunggal meningkatkan jumlah hasil kepada 70-75%, iaitu 10-15 mata peratusan lebih tinggi daripada laluan klasik, sambil mengurangkan penggunaan pelarut sebanyak 40%.
Kawalan kesucian:
Dengan mengawal suhu tindak balas (-40 darjah vs -78 darjah kaedah klasik), kandungan isomer Z boleh distabilkan pada<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Kebolehsuaian industri
Keperluan peralatan:
Sistem DCM memerlukan penggunaan-reaktor kalis letupan dan dilengkapi dengan-sistem penyejukan beredar suhu rendah. Pelaburan awal adalah 15% lebih tinggi daripada laluan klasik, tetapi kos pengendalian jangka panjang-dikurangkan sebanyak 20%.
Kelebihan alam sekitar:
Kadar pemulihan DCM boleh mencapai 90%, dengan ketara mengurangkan pelepasan cecair sisa berbanding sistem THF (kadar pemulihan 75%), selaras dengan prinsip kimia hijau.
Pengesahan kes:
Sebuah syarikat farmaseutikal menggunakan kaedah pelarut tunggal untuk menghasilkan enclomiphene citrate, dengan hasil satu kelompok meningkat daripada 50 kg kepada 80 kg, dan ketulenan HPLC kekal stabil pada lebih 99.5%.
Teknologi kawalan morfologi kristal: kristal berbentuk jarum dan kestabilan proses
1. Pengaruh morfologi kristal terhadap rumusan
Terdapat pelbagai bentuk kristal Enclomiphene citrate, antaranya Kristal berbentuk Jarum mempunyai kecairan dan kebolehmampatan yang lebih baik, sesuai untuk pengisian kapsul:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 darjah ), memerlukan penambahan bantuan aliran tambahan.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 boleh diperolehi, dan sudut rehat boleh dikurangkan kepada di bawah 35 darjah, secara langsung memenuhi keperluan untuk mengisi kapsul.
2. Perkara utama kawalan proses
Penyaringan pelarut: Sistem etil asetat/air lebih cenderung untuk membentuk kristal berbentuk jarum daripada sistem aseton/air, dan masa penghabluran dikurangkan sebanyak 50% (dari 24 jam kepada 12 jam).
Kawalan kecerunan suhu: Mengguna pakai kaedah penyejukan berprogram (dari 25 darjah hingga 5 darjah) untuk mengelakkan penyejukan super tempatan menyebabkan herotan kristal.
Pengesahan kestabilan: Kalorimetri pengimbasan pembezaan (DSC) digunakan untuk mengesahkan bahawa kristal berbentuk jarum adalah jenis amorfus jenis I, dan tiada transformasi kristal berlaku dalam tempoh 6 bulan dalam ujian kestabilan dipercepatkan (40 darjah /75% RH).
Kawalan Kualiti dan Piawaian
1. Atribut Kualiti Kritikal (CQA)
Kesucian:
Pengesanan HPLC menunjukkan bahawa kandungan enclomiphene adalah Lebih Besar daripada atau sama dengan 99% dan isomer Z-adalah Kurang daripada atau sama dengan 1%.
Bentuk kristal:
Pembelauan sinar-X (XRD) mengesahkan bahawa tiada bentuk kristal dalam Jenis I.
Pelarut sisa:
Pengesanan GC bagi sisa diklorometana Kurang daripada atau sama dengan 600 ppm (standard ICH Q3C).
2. Kaedah analisis
Syarat HPLC:
Lajur C18 (4.6 × 150 mm, 5 μ m), fasa mudah alih asetonitril/air (60:40), panjang gelombang pengesanan 254 nm.
Parameter XRD:
Sinaran Cu K, julat pengimbasan 5 darjah -40 darjah (2 θ), saiz langkah 0.02 darjah .
Serbuk enclomiphene sitrat, sebagai modulator reseptor estrogen terpilih (SERM), mempamerkan kereaktifan kimia terutamanya dari segi fotosensitiviti, sifat redoks, tingkah laku penguraian terma, dan keterlarutan bergantung kepada pH.
Unit tristirena (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) dalam molekul mempunyai sistem elektron π - terkonjugasi dan terdedah kepada fotoisomerisasi di bawah cahaya ultraungu. (250-400 nm) penyinaran. Eksperimen telah menunjukkan bahawa E-isomernya boleh menukar sebahagiannya kepada Z-isomer (zuclomiphene) di bawah cahaya 365 nm, yang membawa kepada penurunan dalam aktiviti. Tindak balas fotokimia ini memerlukan perlindungan yang ketat daripada cahaya. Dalam pengeluaran perindustrian, botol kaca ambar harus digunakan untuk pembungkusan dan disimpan dalam persekitaran gelap pada 4 darjah untuk mengelakkan penjanaan produk fotodegradasi (seperti terbitan fenolik).
Struktur amina tertier (- N (CH2CH3) 2) dalam molekul memberikannya dengan aktiviti redoks. Dengan adanya oksidan kuat seperti hidrogen peroksida dan kalium permanganat, amina tertier boleh dioksidakan kepada oksida nitrogen (R3N → O), disertai dengan pemindahan elektron untuk menghasilkan perantaraan radikal bebas. Sebagai contoh, dalam larutan penimbal fosfat pH 7.4, hasil nitrogen oksida sebanyak 15% boleh dicapai dalam masa 30 minit dengan bertindak balas 0.1 mM dengan 10 mM H2O2. Tindak balas pengoksidaan ini boleh menyebabkan ketidakaktifan dadah, dan antioksidan (seperti vitamin C) perlu ditambah kepada perumusan untuk menstabilkannya.
Dengan pengukuran kalorimetri pengimbasan pembezaan (DSC), bentuk kristal kontang bagi enclomiphene citrate mula terurai pada 218 ± 3 darjah, membebaskan gas toksik seperti CO, CO2, dan NO. Proses penguraian dibahagikan kepada dua peringkat:
Penguraian tertib pertama (218-250 darjah ): Dekarboksilasi separa sitrat menghasilkan radikal bebas enclomiphene perantaraan.
Secondary decomposition (>250 darjah ): Rangka kerja stirena rosak, membentuk serpihan molekul kecil seperti fenol dan klorobenzena.
Pengeringan industri memerlukan kawalan suhu Kurang daripada atau sama dengan 80 darjah untuk mengelakkan penguraian terma. Ujian kestabilan dipercepatkan (40 darjah /75% RH) menunjukkan penurunan ketulenan sebanyak<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Kelarutan berubah dengan ketara dengan pH:
Keadaan berasid (pH 1.2, 0.1 N HCl): keterlarutan mencapai 52.3 mg/mL, disebabkan oleh protonasi ion sitrat (C6H ₅ O ₇³ ⁻) untuk membentuk H3C6H ₅ O ₇, melemahkan ikatan ionik dengan enclomiphene.
Keadaan neutral (pH 7.4, larutan penimbal fosfat): Keterlarutan hanya 0.12 mg/mL, kerana deprotonasi ion sitrat meningkatkan interaksi ion.
Kebergantungan pH ini membawa kepada pelepasan pesat dalam persekitaran asid gastrik, dengan bioavailabiliti 80%, manakala penyerapan usus adalah terhad. Teknologi salutan enterik harus digunakan dalam perumusan untuk mengoptimumkan tapak penyerapan.
Isomer E-nya mengekalkan kestabilan konformasi melalui kesan halangan sterik. Dalam unit tristirena, atom klorin (Cl) membentuk daya van der Waals dengan gelang benzena bersebelahan, menghalang pengisomeran Z-. Penghabluran sinar X-menunjukkan bahawa sudut dihedral (C-C=C-C) isomer E-adalah 165 darjah , hampir dengan konfigurasi satah, manakala isomer Z-adalah 35 darjah . Ketegaran tiga dimensi-ini menjadikannya kurang terdedah kepada pengisomeran dalam darah, dengan separuh hayat-sehingga 10 jam.
Kumpulan asid karboksilik (- COOH) dan amina tertier dalam molekul Enclomiphene citrate boleh membentuk kelat dengan ion logam divalen (seperti Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). Dalam cecair badan simulasi (mengandungi 1.5 mM Ca ² ⁺), keterlarutannya berkurangan sebanyak 40%, yang mungkin menjejaskan penyerapan ubat. Elakkan menggunakan pengisi yang mengandungi kalsium/magnesium dalam formulasi dan tukar kepada eksipien neutral seperti selulosa mikrokristalin.
Penstabilan cahaya: Menambah 0.1% titanium dioksida (TiO2) sebagai penyerap UV memanjangkan separuh-hayat penguraian foto daripada 2 jam kepada 24 jam.
Perlindungan pengoksidaan: Tambahkan 0.05% propyl gallate (PG) ke dalam formula kapsul untuk mengurangkan penjanaan nitrogen oksida sebanyak 90%.
Pelarasan PH: Sistem penimbal natrium dihidrogen fosfat asid sitrik (pH 4.5) digunakan untuk mengimbangi keterlarutan dan kestabilan.
Kereaktifan kimia bagiserbuk enclomiphene citrateditentukan oleh struktur molekulnya dan perlu dikawal melalui langkah-langkah seperti mengelakkan cahaya, mengawal suhu, melaraskan pH, dan menambah penstabil. Penyelidikan masa depan boleh menumpukan pada membangunkan bentuk kristal yang lebih stabil (seperti eutektik) atau derivatif novel untuk meningkatkan lagi kestabilan kimianya.
Cool tags: serbuk enclomiphene citrate, pembekal, pengilang, kilang, borong, beli, harga, pukal, untuk dijual