Serbuk tofacitinib, yang formula molekulnya ialah C16H20N6O, berat molekul ialah 312.38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. Ia adalah putih untuk pepejal putih, biasanya dalam bentuk serbuk atau kristal, dan tidak mempunyai bau atau rasa yang jelas. Ia adalah sebatian lipofilik yang boleh dibubarkan dalam pelbagai pelarut organik, seperti dimetil sulfoksida, metanol, etanol, toluena dan aseton. Ia adalah molekul dengan pusat kiral dan wujud sebagai dua stereoisomer. Putaran optiknya ialah -90 darjah (C =1, metanol), yang dimiliki oleh bahan kidal. adalah novel, secara lisan diberikan kompaun molekul kecil untuk rawatan arthritis rheumatoid (RA) dan penyakit autoimun lain seperti kolitis ulseratif dan psoriasis. Ia adalah perencat Janus kinase (JAK) yang menghalang pelbagai laluan isyarat dalam sel, mengurangkan keradangan dan sistem imun yang terlalu aktif.
|
|
|
Tofacitinib, yang juga dikenali sebagai tablet tofacitinib sitrat atau tofacitinib, adalah penghalang janus kinase (JAK) lisan yang menimbulkan kesan penentuan dan menghalangi.
Latar belakang rawatan:
Rheumatoid Arthritis adalah penyakit autoimun keradangan kronik yang dicirikan oleh percambahan keradangan tisu sinovial dan pemusnahan progresif tulang rawan artikular.
Jak - jalur isyarat stat sangat dinyatakan dalam tisu sinovial pesakit RA dan memainkan peranan penting dalam patogenesis RA.
Kesan Terapeutik:
Tofacitinib menghalang fosforilasi JAK, menghalang fosforilasi stat, mengurangkan sintesis sitokin keradangan hiliran, dan menyekat sintesis dan rembesan pelbagai sitokin seperti IL -
Menghalang CD 4+ t -proliferasi sel dan pengambilan sel -sel keradangan lain, mengurangkan keradangan sinovial dan kerosakan bersama pada pesakit RA, dan meningkatkan gejala klinikal.
Penyelidikan Klinikal:
Pelbagai ujian klinikal telah mengesahkan keberkesanan dan keselamatan tofacitinib dalam rawatan RA.
Dalam percubaan klinikal bulan 6 -, 610 RA yang tidak bertindak balas dengan baik terhadap ubat anti reumatik (DMARDs) yang menerima tofacitinib (5mg atau 10mg, secara lisan, dua kali sehari) atau plasebo selama 3 bulan diikuti dengan rawatan tofacitinib. Hasilnya menunjukkan bahawa selepas rawatan dengan tofacitinib, penilaian Indeks Kurang Upaya Kuesioner Penilaian Kesihatan (HAQ-Di) meningkat dengan ketara, kadar tindak balas ACR20 meningkat dengan ketara, dan skor aktiviti penyakit meningkat dengan ketara.
Dalam multicenter antarabangsa 12 - bulan, dua kali ganda rawak -, buta, plasebo yang dikawal oleh plasebo yang melibatkan 20 hospital domestik, sejumlah 792 pesakit dengan RA aktif yang sederhana dan teruk yang tidak bertindak balas secara rawak.
Hasil eksperimen menunjukkan bahawaserbuk tofacitinibBoleh meningkatkan keadaan pesakit RA aktif yang mempunyai tindak balas yang lemah terhadap rawatan DMARD, meningkatkan kadar tindak balas ACR20, dan dengan peningkatan dos, masa peningkatan kadar tindak balas ACR70 maju.
Rancangan Ubat:
Dos yang disyorkan untuk orang dewasa biasanya 5 miligram dua kali sehari. Bergantung pada tindak balas dan toleransi keadaan, dos kadang -kadang boleh diselaraskan.
Tofacitinib boleh diambil sebelum atau selepas makan dan tidak terjejas dengan ketara oleh makanan.
Arthritis Psoriatic (PSA)
Latar belakang rawatan:
Arthritis psoriatic adalah penyakit keradangan kronik yang dimediasi oleh ketidakseimbangan imun dalam latar belakang genetik pelbagai gen, yang dicirikan oleh penyusupan sel -sel keradangan seperti sel T, sel dendritik, makrofaj, sel pembunuh semulajadi, dan neutrofil.
Pro - sitokin keradangan IL-15 sangat dinyatakan di kawasan yang terjejas kulit psoriasis dan boleh menyebabkan pengeluaran keratinosit anti apoptotik.
Kesan Terapeutik:
Tofacitinib, sebagai perencat JAK, dapat menghalang pengeluaran pelbagai sitokin termasuk IL - 15 dengan menghalang laluan isyarat JAK-STAT, memainkan peranan penting dalam mengurangkan psoriasis.
Penyelidikan Klinikal:
Pada masa ini, dua daripada lima ujian klinikal fasa III tofacitinib telah berjaya pada pesakit dewasa dengan psoriasis plak kronik yang teruk. Berbanding dengan kumpulan kawalan, perkadaran pesakit dalam kumpulan tofacitinib yang mencapai penurunan 75% dalam kawasan psoriasis dan indeks keparahan (PASI) dan tindak balas "dibersihkan" atau "hampir dibersihkan" kepada Indeks Penilaian Global (PGA) telah meningkat dengan ketara, menunjukkan bahawa pesakit tofacitinib.
Rancangan Ubat:
Dos yang disyorkan untuk arthritis rheumatoid adalah sama, iaitu 5 miligram dua kali sehari.
Kolitis ulseratif (UC)
Latar belakang rawatan:
Kolitis ulseratif adalah penyakit keradangan bukan kronik - yang mempengaruhi usus, dan patogenesisnya tidak difahami sepenuhnya. Pada masa ini, ia dipercayai berkaitan dengan pelbagai faktor seperti genetik, persekitaran, jangkitan mikrob, dan imuniti, di antaranya mekanisme imunologi memainkan peranan penting dalam patogenesis UC.
Kesan Terapeutik:
Keputusan penyelidikan berganda telah menunjukkan bahawa laluan isyarat JAK1, JAK3, dan JAK - memainkan peranan penting dalam kejadian dan perkembangan UC. Tofacitinib mengurangkan keradangan usus, mengurangkan gejala seperti cirit -birit, sakit perut, dan pendarahan rektum dengan menghalang laluan ini.
Penyelidikan Klinikal:
Dalam percubaan klinikal fasa 8 -, pesakit dengan UC yang sederhana hingga teruk dirawat dengan tofacitinib, dan kumpulan rawatan menunjukkan tindak balas klinikal yang lebih baik, remisi klinikal, dan pembaikan mukosa usus daripada kumpulan kawalan. Kepekatan protein C-reaktif (CRP) dan calprotectin fecal dikurangkan dengan ketara berbanding dengan kumpulan kawalan.
Rancangan Ubat:
Dos awal mungkin 10 miligram dua kali sehari selama 8 minggu, dan boleh diselaraskan kepada 5 miligram dua kali sehari sebagai terapi penyelenggaraan berdasarkan tindak balas rawatan.
Penyakit lain
Penyakit Crohn (CD):
Tofacitinib juga telah digunakan dalam ujian klinikal untuk merawat penyakit Crohn dan telah menunjukkan keberkesanan. Ia dapat mengurangkan gejala penyakit dan meningkatkan kualiti hidup pesakit dengan menghalang tindak balas keradangan.
Dalam percubaan klinikal fasa 4 minggu, pesakit dengan CD sederhana hingga teruk dirawat dengan tofacitinib, dan berbanding dengan kumpulan kawalan, kepekatan CRP dan calprotectin fecal dalam kumpulan rawatan tofacitinib berkurangan.
Alopecia areata:
Sesetengah kajian klinikal skala kecil - telah menunjukkan bahawa tofacitinib mungkin mempunyai keberkesanan tertentu dalam merawat alopecia areata. Ia boleh menggalakkan pertumbuhan semula rambut dan meningkatkan gejala pesakit alopecia areata.
Mekanisme tindakan tofacitinib dalam merawat alopecia areata mungkin berkaitan dengan perencatan jalur isyarat JAK. Laluan isyarat JAK juga memainkan peranan dalam pertumbuhan rambut dan pembangunan.
Dengan menghalang JAK kinase, tofacitinib boleh mengawal pertumbuhan dan pembezaan sel folikel rambut, mempromosikan penjanaan rambut.
Ankylosing spondylitis (AS):
Tofacitinib sesuai untuk pesakit dewasa dengan spondylitis ankylosing aktif, terutama mereka yang tidak bertindak balas dengan baik untuk rawatan yang mencukupi dengan ubat -ubatan radang anti -nonsteroidal ({0}} (NSAIDs).
Penyelidikan telah menunjukkan bahawa skor aktiviti MRI dapat mengurangkan keradangan tulang belakang dengan ketara (seperti keradangan badan vertebra dan unsur -unsur sisi posterior). Kajian klinikal skala kecil - mengamati bahawa selepas 12 minggu rawatan, tahap keradangan dalam sendi sacroiliac dapat diperbaiki dengan berkesan (dinilai oleh skor SPARCC).
Walau bagaimanapun, pada masa ini, petunjuk itu tidak diluluskan secara rasmi oleh pihak berkuasa pengawalseliaan dadah di tanah besar Cina, dan permohonan khusus perlu dinilai oleh doktor mengikut keadaan pesakit.
Serbuk tofacitinib, juga dikenali sebagai CP-690,550, adalah inhibitor molekul kecil molekul jak yang baru ditunjukkan untuk rawatan arthritis rheumatoid dan penyakit autoimun yang lain. Pelbagai kaedah sintetik tofacitinib akan diperkenalkan secara terperinci di bawah.
Kaedah Sintetik Satu: Sintesis Favipiravir:
Kaedah sintetik pertama Tofacitinib menggunakan favipiravir sebagai bahan mentah, yang ditukar kepada tofacitinib kompaun sasaran melalui reaksi langkah multi -. Langkah utama adalah seperti berikut:
1.
2. Produk di atas dikurangkan kepada alkohol yang sepadan, dan selanjutnya dilindungi untuk menghasilkan terpyrizin-4-yl acetamide.
3. Menggunakan tembaga sebagai pemangkin, atom nitrogen produk di atas digantikan dengan bromoacetone untuk membentuk 3 - (2-chloroacetyl) -1- (terpyrazin-4-yl) -4- (6- bromo-1H-benzimidazol-5-yl)
4. Melalui pengurangan, pelepasan dan tindak balas lain, tofacitinib akhirnya disediakan.
Hasil keseluruhan kaedah sintetik ini sedikit lebih rendah, dan ia perlu menggunakan pelarut organik yang kurang mesra alam, jadi ia tidak lagi disyorkan.
Kaedah Sintetik Dua: Sintesis Amine Primer:
Dalam sintesis amina primer, pertama, 3- (amina utama) -1- (benzimidazol-5-yl) -4- (chloro) piperidine disintesis melalui reaksi ammonia primer dan benzimidazole-5-iodate pyridine. Kemudian, sebatian itu dehalogenasi oleh pemanasan untuk menghasilkan tofacitinib produk sasaran.
Kaedah Sintetik Tiga: Sintesis Kaedah Kompaun Epoksi:
Dalam sintesis sebatian epoksi yang mudah untuk merealisasikan pengeluaran skala besar -, metil isothiocyanate pertama kali digunakan untuk menukar benzimidazole - 5-carbaldehyde ke dalam kompaun isothiocyanate yang sepadan. Kemudian, produk ini diseroksidkan dengan piperidine 3-chloro-1- (benzimidazol-5-yl) -4- (trimethylsilyloxy), dan kemudian dibuka cincin epoxyamine dan langkah-langkah reaksi lain akhirnya menghasilkan tofacitinib.
Kaedah Sintetik Empat: Sintesis Gandingan Reduktif:
Sintesis gandingan reduktif terutamanya termasuk dua bahagian, iaitu gandingan birch dan gandingan stille. Langkah -langkah khusus adalah seperti berikut:
1. Pertama, tukar benzimidazole - asid 5-karboksilat ke benzimidazole-5-ol menggunakan reagen seperti pasir fenol/natrium (NAH) atau bromobenzena/isopropyllithium (i-buli).
2. Reaksi gandingan birch produk di atas dengan chloroacetone untuk membentuk 3- (benzimidazol-5-yl) -1,3-propanediol.
3. Menggunakan PDCL2, triphenylphosphine dan reagen lain, menjalankan tindak balas gandingan Stille antara produk di atas dan sebatian aromatik lain (seperti 2,6-dichlorobenzaldehyde) untuk mendapatkan sebatian prekursor tofacitinib.
4. Selepas pengurangan, pelepasan dan langkah reaksi lain, tofacitinib akhirnya disediakan.
Empat kaedah di atas telah disahkan, di antaranya kaedah amina utama, kaedah kompaun epoksi dan kaedah gandingan reduktif adalah agak matang dan mudah untuk mencapai pengeluaran skala besar -, dan merupakan kaedah utama untuk tofacitinib industri semasa tofacitinib.
|
Formula kimia |
C16H20N6O |
|
Jisim tepat |
312 |
|
Berat molekul |
312 |
|
m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
|
Analisis Elemental |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
The chemical name of Tofacitinib is (3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate, its molecular formula is C16H20N6O, molecular weight It is 312.38 g/mol. Ini bermakna bahawa tofacitinib terdiri daripada 16 atom karbon, 20 atom hidrogen, 6 atom nitrogen dan 1 atom oksigen.
Struktur molekul tofacitinib ditunjukkan dalam gambar di bawah:
Ia dapat dilihat dari struktur yang tofacitinib terdiri daripada dua unit struktur utama: cincin carbazole dan cincin pyrrolopyrimidine. Kumpulan methylamino dan kumpulan karboksilat dilampirkan pada cincin carbazole, yang boleh bertindak balas dengan sebatian lain melalui moiety asid karboksilik. Cincin methylpurine dan kumpulan trimethylpropylamino disambungkan ke cincin pyrrolopyrimidine, yang boleh digabungkan dengan ligan lain. Kumpulan methylamino antara carbazole dan pyrrolopyrimidine merupakan struktur terasSerbuk tofacitinib.
Tofacitinib adalah perencat molekul kecil lisan jak untuk rawatan pelbagai penyakit autoimun. Artikel ini akan memperincikan sejarah penemuan tofacitinib.
1. Jaks dan Jak Isyarat Laluan:
Sebelum menyelidiki proses penemuan tofacitinib, kita perlu memahami laluan isyarat Jaks dan JAK.
Jaks (Janus kinase) adalah kelas protein isyarat yang memainkan peranan utama dalam apoptosis sel, pertumbuhan dan pembezaan. Mereka menggalakkan penghantaran isyarat sel dengan mengikat kepada reseptor membran sel tertentu. Khususnya, Jaks mengawal sasaran hiliran tertentu, seperti statistik (transduser isyarat dan pengaktif transkripsi), melalui aktiviti tyrosine kinase, dengan itu mempengaruhi ekspresi gen dan fungsi sel.
Laluan isyarat JAK mempengaruhi kesihatan manusia dan keadaan penyakit. Di bawah keadaan normal, mereka memberikan perlindungan imun dan menggalakkan percambahan sel dan pembezaan. Walau bagaimanapun, dalam beberapa penyakit, Jaks dan faktor reseptor yang sepadannya diaktifkan secara tidak normal, mencetuskan tindak balas buruk seperti penyakit autoimun, kanser dan tindak balas keradangan.
Oleh itu, inhibitor JAKS telah menjadi hotspot penyelidikan. Mereka dapat mengawal tindak balas autoimun dan perkembangan penyakit dengan mengganggu laluan isyarat JAK, mengurangkan kesan sampingan toksik dan mendapatkan kesan terapeutik yang lebih baik.
2. Proses penemuan tofacitinib:
Tofacitinib pada asalnya ditemui oleh penyelidik di Pfizer. Mereka pada mulanya memberi tumpuan kepada JAK3 dan laluan isyaratnya kerana JAK3, sebagai pengawal selia imuniti sel, memainkan peranan penting dalam percambahan, pembezaan dan fungsi sel T, sel B dan sel NK.
Pada tahun 2006, penyelidik di Pfizer memulakan pemeriksaan farmakologi beberapa inhibitor selektif JAK3, dan akhirnya mengenal pasti tofacitinib sebagai ubat calon untuk perencat JAK3. Walau bagaimanapun, penemuan kemudian menunjukkan bahawa tofacitinib boleh menjejaskan laluan isyarat JAK1 dan JAK2 selain menghalang JAK3.
Pada tahun 2012, FDA meluluskan tofacitinib sebagai ubat lisan untuk rawatan arthritis rheumatoid. Sejak itu, tofacitinib telah dikaji lebih lanjut dan mendapati bahawa ia juga mempunyai kesan terapeutik yang baik dalam penyakit autoimun yang lain.
3. Sifat farmakologi Tofacitinib:
Serbuk tofacitinibmempunyai pelbagai sifat farmakologi dan merupakan perencat JAK molekul kecil yang diberikan secara lisan.
Pertama, tofacitinib adalah selektif: ia terutamanya menghalang JAK1 dan JAK3, dan kurang selektif untuk JAK2. Selektiviti ini dapat mengurangkan kesan sampingan toksik yang tidak diingini yang mengganggu laluan JAK2 seperti platelet dan erythropoiesis.
Kedua, tofacitinib boleh diambil secara lisan: Tofacitinib adalah sebatian molekul kecil oral yang mudah digunakan dan diambil. Ia larut dan mempunyai bioavailabiliti yang baik, boleh diserap dengan cepat dan membentuk metabolit aktif dalam badan.
Ketiga, tofacitinib mempunyai pelbagai petunjuk: tofacitinib telah terbukti mempunyai kesan terapeutik yang baik dalam pelbagai penyakit autoimun seperti arthritis rheumatoid, psoriasis, kolitis ulseratif dan arthritis juvana. Ia boleh menjejaskan tindak balas sistem imun dan mengurangkan gejala penyakit yang sepadan dengan mengawal laluan isyarat JAK.
Cool tags: Tofacitinib Powder CAS 477600-75-2, Pembekal, Pengilang, Kilang, Borong, Beli, Harga, Pukal, Dijual